En uppdatering av nuvarande behandlingsstrategier och nya medel för hantering av schizofreni
schizofreni är en kronisk neuropsykiatrisk sjukdom som påverkar uppskattningsvis 3,5 miljoner individer i USA.,1 Det kännetecknas av en kombination av positiva symptom (t.ex. hallucinationer, vanföreställningar, oorganiserade tankar eller tal, och bisarra beteenden), negativa symptom (brist på motivation, enhet, njutning, sociala interaktioner), kognitiv dysfunktion (som påverkar uppmärksamhet, minne, verkställande funktion, sociala interaktioner), och motoriska störningar som kan leda till funktionsnedsättning och dålig hälsa relaterad livskvalitet (QOL).,2
för närvarande finns det inget botemedel mot schizofreni, och behandlingsriktlinjer rekommenderar ett kombinerat tillvägagångssätt med farmakologiska medel och psykologiska ingrepp för första episodpsykos, akuta exacerbationer och förebyggande av återfall av psykos.3 flera medel är för närvarande tillgängliga för behandling av schizofreni; men många faller under deras terapeutiska mål, som vidhäftning, kognitiv dysfunktion, negativa symptom, kvarvarande positiva symptom och negativa effekter (AEs) är fortfarande en utmaning för många patienter.,2
för närvarande tillgängliga antipsykotika, som tros fungera primärt via modulering av dopamin, riktar sig i stor utsträckning till positiva symtom.4 som ett resultat är många patienter kvar med kvarvarande negativa och kognitiva symptom.4 för att ta itu med dessa luckor i terapi leder ny forskning i kombination med en ökad förståelse för etiologin och patofysiologin hos schizofreni till utvecklingen av nya medel med målet att förbättra schizofreni., Syftet med denna översyn är att diskutera riktlinjer schizofreni behandling och sammanfatta nuvarande behandlingsstrategier och nya medel för hantering av schizofreni.
riktlinjer för schizofreni behandling
de senast publicerade riktlinjerna för schizofreni behandling från American Psychiatric Association (APA) släpptes 2004.3 dessa behandlingsriktlinjer rekommenderar att valet av farmakoterapi individualiseras baserat på patientens egenskaper och preferenser., Antipsykotika av andra generationen (SGAs) rekommenderas som förstahandsbehandling vid akut schizofreni (även om antipsykotiska läkemedel av första generationen kan vara lämpliga för vissa patienter).3 Under 2009, APA släppt en riktlinje watch5 för utövare, som belyste viktiga kliniska studier som hade publicerats mellan 2002 och 2009.6-11 senast i Maj 2019, APA släppt ett förslag till uppdaterade riktlinjer för behandling av schizofreni hos vuxna.,12 de uppdaterade föreslagna riktlinjerna tyder på att antipsykotisk medicinering för behandling av schizofreni endast är en del av det övergripande behandlingsparadigmet. Vidare bör beslutsfattande om val av behandling omfatta patienten när det är möjligt. Att utveckla en terapeutisk allians är viktigt för den övergripande framgången med behandlingsplanen, särskilt för att ta itu med störande symptom på schizofreni och oönskade AEs från farmakoterapi., Eftersom patienter med schizofreni ofta har uppmärksamhets-och kognitiv nedsättning under akuta exacerbationer är det viktigt för vårdpersonal att se över målsymtom och oönskade AEs från läkemedelsbehandling vid flera tillfällen för att justera behandlingen över tiden.12 Den slutliga versionen av de uppdaterade riktlinjerna förväntas släppas under sommaren 2020.
målen för terapi för akut behandling av schizofreni är att minska de akuta symptomen och återföra patienten till sin baseline-nivå av funktion.,12 när underhållsbehandling har påbörjats är målet att förhindra återkommande symtom, optimera funktionen och förbättra QOL. På grund av heterogeniteten hos kliniska försöksdesigner och brist på jämförelser mellan huvud och huvud erbjuder utkastet till riktlinjer inte en evidensbaserad lista eller algoritmisk metod för antipsykotiskt urval., Utkastet till riktlinjer bekräftar att det kan finnas kliniskt betydelsefulla skillnader i respons och tolerabilitet mellan de olika antipsykotiska läkemedlen; det finns dock inga definitiva bevis för konsekvent överlägsen effekt, med undantag för klozapin för behandlingsresistent schizofreni.12
antipsykotiska läkemedel väljs därför vanligen baserat på patientens önskemål, svar på tidigare behandling, tolerans, AE—profil, förekomst av comorbid-tillstånd, läkemedelsinteraktioner, läkemedelsfarmakokinetik och läkemedelsberedning tillgänglighet och tillgång., APA rekommenderar SGAs som första linjens behandling av schizofreni, exklusive klozapin på grund av dess AE-profil.12 SGAs föredras framför FGAs eftersom de är mindre ofta förknippade med extrapyramidala biverkningar (EPS), även om SGAs oftare är förknippade med metaboliska AEs (t.ex. viktökning, hyperlipidemi och diabetes mellitus).Kombinationsbehandling eller behandling med klozapin är reserverad för patienter som har ett partiellt eller dåligt svar på standardbehandling med SGAs.,
svar på farmakologisk behandling varierar kraftigt mellan patienter med schizofreni, där många har ett dåligt eller partiellt svar. Cirka 10-30% av personer med schizofreni upplever begränsad nytta av antipsykotisk behandling.13 dessutom har vissa studier visat att 30% av individer med schizofreni upplever förbättring men fortfarande har några ihållande psykotiska eller kvarvarande symtom som påverkar deras funktion och QOL.Dessutom kompliceras den akuta behandlingen av schizofreni av fördröjningen mellan initiering av behandling och terapeutiskt svar., Det kan ta mellan 2 och 4 veckor att visa ett initialt svar och upp till 6 månader eller längre för full terapeutisk effekt.12
farmakologisk behandling av schizofreni
snabb, effektiv farmakologisk behandling av personer med schizofreni under de första 5 åren efter den första episoden är avgörande på grund av patofysiologiska förändringar i hjärnan under denna tid.3 den akuta behandlingen av schizofreni fokuserar på att minska psykotiska symptom samtidigt som AES minimeras.,13 Efter att en patient stabiliserats fortsätter underhållsbehandling för att förhindra återfall, öka socialiseringen och förbättra självvård och humör.3 incidensen av återfall i schizofreni är signifikant högre bland dem som inte får underhållsbehandling jämfört med dem som gör det (60% -80% vs 18% -32%, respektive).3,15,16
medan SGAs används som förstahandsmedel, har en ökad risk för metabolisk AEs, med vissa som medför en större potentiell risk än andra, och detta måste beaktas vid val av behandling för schizofreni.,13 FGAs är effektiva för att minska positiva symtom, såsom hallucinationer, okooperativitet, fientlighet och paranoida ideationer, tillsammans med att främja förbättring av tankedisorganisation och trubbig påverkan.3 användningen av dessa medel kompliceras av svårighetsgraden av EPS, vilket vanligtvis utesluter deras användning som första linjens medel.3 dessutom har klozapin visat effekt som ett andrahandsalternativ hos patienter med dåligt eller partiellt svar på andra läkemedel.,Klozapin kännetecknas av större effekt vid behandling av positiva symtom hos patienter med behandlingsresistent schizofreni och av den relativa frånvaron av EPS.Användning av klozapin är utesluten av flera sällsynta men allvarliga och potentiellt dödliga AEs som kräver noggrann övervakning. Dessa inkluderar svår neutropeni eller agranulocytos och hjärtkomplikationer, såsom myokardit eller kardiomyopati.,13
första och andra generationens antipsykotisk AE översikt
tidigt under behandling med antipsykotika, vanliga AEs inkluderar sedering, ortostatiska förändringar i blodtryck och antikolinerga AEs såsom muntorrhet, förstoppning och svårigheter med urinering.12 Förlängning av QTc-intervallet kan också vara ett problem på grund av risken för livshotande torsades de pointes.12
akut EPS
akatisi är den vanligaste EPS som ses hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel.,13 Det presenteras som rastlösa rörelser, och patienter kan beskriva en känsla av inre rastlöshet. Läkemedelsinducerad parkinsonism kan också upplevas av patienter och kan manifesteras som tremor, styvhet, nedsatt gång och psykomotorisk retardation. På samma sätt presenterar läkemedelsinducerad dystoni med ofrivilliga muskelkontraktioner som resulterar i förvridna positioner av kroppsdelar som nacke, käke eller armar.För att lindra akut EPS kan sjukvårdspersonal minska dosen av antipsykotisk medicinering eller byta till ett alternativt medel med färre EPS., Antikolinerga läkemedel (t.ex. benstropin) kan läggas till den nuvarande regimen för att ta itu med akut dystoni eller pseudoparkinsonism; de kan dock orsaka ytterligare AEs som torr mun, suddig syn och förstoppning.13 bensodiazepiner eller p-blockerare, såsom propranolol, kan ordineras för att hjälpa till att hantera akatisi.12, 13
tardiv dyskinesi (TD)
TD definieras av onormala rörelser som uppstår efter månader eller år av behandling med antipsykotisk medicinering.,18 rörelserna är vanligtvis långsamma och atetoida eller snabba choreiform jerks; båda typerna av rörelser uppträder vanligen i mun, ansikte, käke, tunga, händer eller fötter.Strategin för att hantera TD är att sänka dosen av det antipsykotiska läkemedlet eller att byta till quetiapin eller klozapin, som är förknippade med en lägre risk för TD-symptom än andra antipsykotiska läkemedel.18 dessutom kan vesikulär monoamintransportör 2-hämmare användas för att hantera symtom på TD.,Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)
NMS är en sällsynt men potentiellt livshotande biverkningar som vanligtvis ses inom den första månaden av antipsykotisk behandling. Det kännetecknas av en klassisk triad av styvhet, hypertermi och sympatisk nervsystemet labilitet, inklusive högt blodtryck och takykardi.Behandling med antipsykotiska läkemedel bör omedelbart avbrytas hos patienter som upplever NMS, och stödjande behandling för att upprätthålla hydrering och hantera autonoma symtom bör initieras.,12
metabolisk AEs
metabolisk AEs av antipsykotisk medicinering inkluderar viktökning, förhöjningar i lipidnivåer och insulinresistens, som alla ökar risken för diabetes och hjärt-kärlsjukdom.12, 13 patienter med schizofreni har rekommenderats regelbunden kontroll av vikt, glukos och lipidnivåer.13,20 vissa antipsykotika medför en större risk än andra, och byte till läkemedel med lägre metabolisk risk kan vara till hjälp om en patient upplever metabolisk AEs., Om det inte är möjligt att ändra det antipsykotiska läkemedlet, och livsstilsinterventioner inte är effektiva, kan tillägg av metformin till patientens mediciner vara till hjälp för att minska de metaboliska effekterna, men begränsade data stöder dess effekt för denna off-label indikation.13,21
hyperprolaktinemi
prolaktinnivåer kan också bli förhöjda som ett resultat av behandling med antipsykotiska läkemedel. Den ökade prolaktin kan resultera i galaktorré och menstruationsrubbningar hos kvinnor och sexuell dysfunktion och gynekomasti hos män, vilket kan bidra till medicinering nonadherence.,Långtidseffekter av hyperprolaktinemi kan innefatta en ökad risk för osteoporos och bröstcancer eller endometriecancer.12 byte till läkemedel med lägre risk för hyperprolaktinemi kan vara lämpligt om patienter påverkas av förhöjda prolaktinvärden.22
nya behandlingsstrategier och nya agens för schizofreni
cirka 30% av personer med schizofreni anses vara resistenta mot läkemedelsbehandlingar som för närvarande finns tillgängliga., Dessutom kommer 80% till 90% av individerna att uppleva ett återfall vid någon tidpunkt under sin sjukdom, som ofta är relaterad till nonadherence till underhållsbehandling.Marknadsundersökningsanalys har identifierat flera luckor i farmakologisk terapi för schizofreni, som inkluderar ett behov av medel som förbättrar kognition, kan behandla negativa symptom, förbättra behandlingsresistent schizofreni, har förbättrade AE-profiler och förbättra vidhäftningen.,23 nya terapier som försöker fylla dessa behandlingsluckor har nyligen godkänts eller håller för närvarande på att undersökas och kommer att diskuteras mer i detalj här.asenapin Transdermal System
asenapin transdermal system är den enda transdermal medicin som godkänts för behandling av schizofreni, uppnå godkännande i oktober 2019.24 godkännande baserades på effektdata från studier med sublingual asenapin samt en 6-veckors, fast dos, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 616 vuxna med schizofreni.,24, 25 patienter randomiserades till en dos av asenapin 3, 8 mg/24 timmar, 7, 6 mg/24 timmar eller placebo. Den primära slutpunkten var en förändring av PANSS totala poäng från baslinjen till vecka 6. Båda doserna av asenapin transdermal var statistiskt överlägsen placebo i den primära slutpunkten med minst kvadrater genomsnittlig förändring av -22, 1 för asenapin 3, 8 mg/24 timmar och -20, 4 för asenapin 7, 6 mg/24 timmar jämfört med cirka 15, 5 med placebo (p <.01 för båda). Förändringar i den centrala sekundära slutpunkten, CGI-s, var också statistiskt signifikanta för båda doserna.,25, 26 de vanligast observerade AEs var EPS, reaktioner på applikationsstället och viktökning.25
transdermala leveranssystem kan ha fördelar jämfört med andra formuleringar, såsom förmågan att visuellt bekräfta medicinering vidhäftning och eventuell förbättrad tolerans. I synnerhet kan AEs som hypoestesi och dysgeusi i samband med sublingual asenapin undvikas genom användning av depotplåstret.26 ett utgivningsdatum för denna produkt har ännu inte bekräftats.,
ny Agent godkänd: Lumateperontosylat (ITI-007)
Lumateperon är en selektiv serotonin (5-HT) 5-HT2A-receptorantagonist som fick godkännande i december 2019 för behandling av schizofreni hos vuxna. Det har undersökts vid akut eller kvarvarande schizofreni, bipolär depression och andra neurologiska och psykiatriska tillstånd.,4 Lumateperone har en unik verkningsmekanism som mål 3 signalsubstans vägar genom modulering av dopamin D1-och D2-receptorer och glutamat (NMDA) – receptor-underenheten epsilon-2, även känd som N-metyl-D-aspartat receptor subtyp 2B (GLuN2B), via nedströms dopamin D1-receptorer och genom AMPA strömmar via proteinet mTOR-signalvägen.4,27,28
Lumateperone undersöktes i två fas 3 randomiserade kontrollerade studier på individer med akuta exacerbationer av schizofreni diagnostiseras via den Diagnostiska och Statistiska Manualen för Psykiska Störningar, 5: e upplagan kriterier., Den första fas 3-studien (n = 450), kallad iti-007-301, var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med fast dos.29 deltagare randomiserades (1:1: 1) till antingen lumateperon 60 mg, lumateperon 40 mg eller placebo en gång dagligen på morgonen i 4 veckor. Lumateperon 60 mg / dag visade statistiskt signifikant överlägsenhet i förändringen i totalpoängen för det positiva och negativa syndromet (PANSS) jämfört med placebo, med en minsta kvadratisk genomsnittlig förändring från baslinjen på PANSS totalpoäng på -14, 5 poäng jämfört med -10, 3 poäng med placebo (p = .022)., Vidare observerades signifikant antipsykotisk effekt redan vid vecka 1 med lumateperon 60 mg och bibehölls under hela studien. Inga statistiskt signifikanta förändringar sågs i EPS, kroppsvikt, lipider, glukos eller prolaktin.De vanligaste biverkningarna var somnolens, med 17, 3% mot 4, 0% med lumateperon respektive placebo, mild sedering (12, 0% mot 5, 4%) och trötthet (5, 3% mot 1, 3%).29
den andra fas 3-studien, iti-007-302, var en randomiserad, dubbelblind, fast dos, placebokontrollerad och aktiv kontrollerad inpatientstudie utförd på 696 patienter.,30 deltagare randomiserades (1:1:1: 1) till antingen lumateperon 60 eller 20 mg, risperidon 4 mg som aktiv kontroll eller placebo en gång dagligen på morgonen i 6 veckor.Ingen av lumateperons doser separerades från placebo, medan risperidon gjorde det. En större placeboeffekt inträffade emellertid i denna studie jämfört med andra lumateperonstudier, vilket gör resultaten potentiellt mindre tillförlitliga.,4, 27
utvecklingsmedel
olanzapin/Samidorfan (ALKS 3831)
olanzapin / samidorfan är en kombinationsbehandling som innehåller en fast dos samidorfan (En μ-opioidreceptorantagonist) och olanzapin.Det avsedda syftet med denna kombinationsbehandling är att minska den olanzapinrelaterade viktuppgången och de negativa metabola effekterna av samidorfan samtidigt som den terapeutiska effekten av olanzapin bibehålls vid behandling av schizofreni.23,31
olanzapin / samidorfan utvärderades i två fas 3-studier., ENLIGHTEN-1 var en dubbelblind, randomiserad studie som utvärderade effekt, säkerhet och tolerabilitet av olanzapin/samidorfan i jämförelse med enbart olanzapin och placebo under 4 veckor hos 403 patienter som haft en akut exacerbation av schizofreni.32 individer randomiserades 1:1: 1 för att få antingen en tvåskikts tablett med fast dos på 10 mg samidorfan i kombination med antingen 10 eller 20 mg olanzapin, olanzapin 10 eller 20 mg dagligen som monoterapi eller placebo., Armen av olanzapin / samidorfan visade statistiskt signifikanta minskningar från baseline av PANSS-poäng jämfört med placebo (p <.001) med en blandad modell med upprepade mätningar. Olanzapin visade också liknande förbättringar jämfört med panss-poängen vid studiens början jämfört med placebo (p = .004). En viktig sekundär slutpunkt för förbättring på CGI—s-skalan (Clinical Global Impression-Severity of illness) observerades också med olanzapin / samidorfan jämfört med placebo (p = .002)., Alla deltagare som fullföljde den dubbelblinda delen av ENLIGHTEN-1 var berättigade att fortsätta i en öppen, långsiktig säkerhets -, tolerabilitets-och varaktighetsstudie där deltagarna skulle få olanzapin/samidorfan i ytterligare 12 månader.33
ENLIGHTEN-2 var en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie i multicenter som utvärderade viktuppgångsprofilen av olanzapin/samidorfan i jämförelse med olanzapin under 6 månader hos patienter med stabil schizofreni.,34 deltagare med stabil schizofreni (n = 561) randomiserades (1:1) till antingen olanzapin/samidorfan eller olanzapin. Studien hade 2 primära slutpunkter: (1) procentuell förändring från baslinjen i kroppsvikt vid 6 månader och (2) andelen deltagare med 10% eller mer viktökning från baslinjen vid 6 månader. En viktig sekundär slutpunkt utvärderade andelen patienter med 7% eller mer viktuppgång från utgångsvärdet vid 6 månader., ENLIGHTEN-2 träffade båda de primära slutpunkterna i olanzapinbehandlingsgruppen med 57% högre viktförändring i medeltal vid 6 månader jämfört med behandlingsgruppen olanzapin/samidorfan (6, 59% olanzapin mot 4, 21% olanzapin/samidorfan; P = .003).34,35 patienterna i olanzapinbehandlingsgruppen hade också nästan dubbelt så stor risk att få 10% eller mer av kroppsvikten vid studiens början vid 6 månader jämfört med olanzapin/samidorfanbehandlingsgruppen (29, 8% olanzapin mot 17, 8% olanzapin / samidorfan; P = .003).,På liknande sätt hade patienterna i olanzapinbehandlingsgruppen ungefär dubbelt så stor risk att få 7% eller mer av kroppsvikten vid studiens början vid 6 månader jämfört med olanzapin/samidorfan (42, 7% olanzapin mot 27, 5% olanzapin/samidorfan; P = .001). Säkerheten utvärderades också i ENLIGHTEN-2; 62, 4% av deltagarna i olanzapin/samidorfan avslutade studien jämfört med 63, 8% av deltagarna i olanzapin., De vanligaste rapporterade biverkningarna som rapporterats för olanzapin / samidorfan var viktuppgång, somnolens och muntorrhet i jämförelse med olanzapin, som var viktuppgång, somnolens och ökad aptit. Allvarliga AEs observerades hos 2, 5% av olanzapinbehandlingsgruppen och 3, 6% av olanzapin/samidorfanbehandlingsgruppen under den 6 månader långa försöksperioden.34 en ny drogansökan godkändes, och läkemedlet har ett recept droganvändare avgift Act datum November 15, 2020.,35,36
paliperidon
långverkande injicerbara (lai) antipsykotika med längre verkningstid är under utveckling för att förbättra vidhäftningen hos patienter med schizofreni. För närvarande finns en gång i månaden och trimonatly intramuskulära injicerbara formuleringar av paliperidon tillgängliga.Tillverkaren genomför för närvarande en fas 3-studie för en formulering av paliperidonpalmitat som kan administreras var sjätte månad., Det finns för närvarande 841 patienter inskrivna i 3-del studien, som består av en screening, underhåll och dubbelblind fas, med en primär slutpunkt tid till återfall. I den dubbelblinda fasen får patienterna antingen paliperidon var tredje månad eller paliperidon var sjätte månad. Studien beräknas slutföras i augusti 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin är en 5-HT2A inverse agonist som för närvarande är godkänd för behandling av psykos associerad med Parkinsons sjukdom., Pimavanserin undersöktes i fas 3 ENHANCE-studien som ett komplement till antipsykotisk behandling hos patienter med kvarstående positiva symtom.Tillsatsen av pimavanserin visade en konsekvent trend för att förbättra psykotiska symtom; resultaten för den primära slutpunkten, förändring av PANSS totalpoäng från baslinjen, uppnådde emellertid inte statistisk signifikans (P = .0940). Pimavanserin tolererades väl och visade liknande AEs jämfört med placebo (40, 4% respektive 36, 9%). De vanligaste biverkningarna (≥5%) var huvudvärk, somnolens och sömnlöshet., Inga statistiskt signifikanta skillnader i vitala tecken, vikt, metabolisk profil eller EPS uppstod jämfört med placebo. Endast 1% av patienterna i varje arm rapporterade allvarliga AEs, och utsättning var låg vid 2, 5% för pimavanserin och 0% för placebo. Även om pimavanserin inte uppnådde statistisk signifikans i den primära slutpunkten, fanns det signifikanta förändringar i sekundära slutpunkter som mätte negativ symtomförbättring.40 Pimavanserin är för närvarande i fas 2 utveckling för dess användbarhet som ett komplement vid hantering av negativa symptom på schizofreni., Den primära slutpunkten som studeras är förändringen i den negativa Symtombedömningen – 16 (NSA-16) totalpoäng från baseline till vecka 26.41 Toplineresultat i studien visade en statistiskt signifikant förbättring av NSA-16 poäng jämfört med placebo (-10, 4 vs-8, 5; p = .0043).42 ytterligare resultat har ännu inte offentliggjorts.
risperidon in situ Microparticle (ISM)
ISM är en teknisk utveckling som möjliggör frisättning av läkemedel baserade på in situ formulering av biologiskt nedbrytbara matriser efter administrering av en flytande bärare., ISM möjliggör att terapeutiska blodnivåer av lai antipsykotisk uppnås utan samtidig administrering av initiala orala antipsykotika, laddningsdoser eller boosterinjektioner, vilket potentiellt förbättrar vidhäftningen.4 Toplineresultat för PRISMA-3, en fas 3, multicenter, randomiserad, placebokontrollerad studie av risperidon ISM, släpptes nyligen.Denna studie utvärderade en gång i månaden intramuskulär risperidon ISM hos 438 patienter med akut förvärrad schizofreni., Resultaten visade att både 75 mg och 100 mg doser en gång i månaden visade statistiskt signifikanta förbättringar (P <.0001) jämfört med placeboinjektioner i PANSS och CGI vid 12 veckor.43 fullständiga resultat har ännu inte offentliggjorts.
Roluperidon (min-101)
Roluperidon är ett cykliskt amidderivat som utvecklats för att rikta de negativa symptomen på och kognitiv dysfunktion vid schizofreni. Medlet är en antagonist av σ-2 och 5-HT2A och har en låg affinitet för dopaminerga, muskariniska, kolinerga och histaminerga receptorer.,44,45 en fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppstudie som utvärderar effekt och säkerhet av roluperidon hos 501 vuxna patienter med negativa symtom på schizofreni pågår för närvarande.Det primära målet är att utvärdera effekten av 32 mg/dag och 64 mg / dag av roluperidon jämfört med placebo under 12 veckor genom förändring av panss Marder negativa symptom factor score. Det beräknade slutdatumet för studien är januari 2021, och toppresultat förväntas rapporteras under andra kvartalet 2020.,46
Trace Aminassocierad Receptor 1 (Taar-1) agonister
TAAR-1 är en g—protein-kopplad receptor som finns i centrala nervsystemet, olfaktorisk epitel och olika andra vävnader.4 Taar-1-receptorn aktiveras via endogena spåraminer som strukturellt liknar monoaminerga neurotransmittorer. Agonister av Taar-1-receptorn innefattar amfetamin och metamfetamin. Dessutom verkar Taar-1-receptorn svara mest på dopamin, följt av glutamin, jämfört med tryptamin, norepinefrin och serotonin.,4 som ett resultat av dessa funktioner är Taar-1-agonister riktade för behandling av schizofreni.47,48 Två TAAR-1-agonister är för närvarande under utveckling: SEP-363856 och R05263397.47,49
I Maj 2019, SEP-363856 fått genombrott beteckning från FDA som en ny agent för behandling av schizofreni.Genombrottsstatus beviljades baserat på de pivotala fas 2-data, tillsammans med data från en sexmånaders öppen förlängningsstudie 2018 (SEP361-202) som utvärderade säkerhet och tolerans., Fas 2-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, flexibel dos studie som ägde rum under 4 veckor hos 245 patienter på sjukhus. Deltagarna fick antingen SEP-363856 (50 mg/dag eller 75 mg/dag) eller placebo. SEP-363856 träffade sin primära slutpunkt med en statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefull förbättring av PANSS jämfört med placebo vid vecka 4 (-17, 2 vs -9, 7; P = .001; effektstorlek, 0.45)., Dessutom fanns det kliniskt signifikanta förbättringar i sekundära slutpunkter, inklusive CGI-s poäng, PANSS positiv subscale poäng, PANSS negativ subscale poäng och PANSS allmän psykopatologi subscale poäng. De vanligaste AEs var somnolens, agitation, illamående, diarré och dyspepsi för SEP-363856. Andra problem som förändring i kroppsvikt, blodglukos, lipider och prolaktinnivåer var jämförbara med placebo.,51 i September 2019 inleddes utvecklings innovativa tillvägagångssätt för psykiska störningar (DIAMOND) fas 3 försöksprogram för att visa säkerhet, effekt och tolerans av SEP-363856.52 fas 3 programmet kommer att omfatta 4 prövningar (DIAMOND 1-4) och skriva in mer än 1000 Ungdomar och vuxna med schizofreni; det har ett mål slutdatum för 2022.52
slutsatser
schizofreni påverkar en liten andel av patienterna i USA; men dess effekt på fysisk funktion och QOL är signifikant., För närvarande godkända farmakologiska medel fokuserar huvudsakligen på att modulera dopamin, vilket gör att patienter med schizofreni klarar av betydande kvarvarande symtom. Suboptimal behandling, betydande AEs och utmaningar relaterade till icke-adherens skapar ett behov av nya agenter för att bättre hantera schizofreni. För att ta itu med dessa problem undersöks många undersökande medel för att förbättra övergripande behandling, negativa symtom, kognitiv dysfunktion, vidhäftning, antipsykotiska AE-profiler och kvarvarande och/eller behandlingsresistent schizofreni., Nya behandlingsstrategier, såsom modulatorer av serotonin och glutamat, agonister av Taar-1 och antagonister av σ-2 och nya doseringsformer som hjälper till att följa har potential att förbättra liv och resultat hos individer med schizofreni.
Författaren tillhörighet: Megan Maroney, PharmD, BCPP, är en klinisk lektor, Ernest Mario fakulteten vid Rutgers, State University of New Jersey, Piscataway, NJ, kliniska psykiatriska apotekare, Göteborg Medical Center, Lång Gren, NJ.,
finansieringskälla: denna verksamhet stöds av ett utbildningsbidrag från Alkermes, Inc.,r Novus Medicinsk Utbildning
Författarskap information: Koncept och design, insamling av data, analys och tolkning av data. utarbetandet av manuskriptet, kritisk revidering av manuskript för viktiga intellektuella innehåll, tillsyn.,
adress korrespondens till: [email protected].
Medicinsk skrivning och redaktionellt stöd: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, mba.