förhöjda Serumceruloplasminnivåer är associerade med högre impulsivitet hos personer med Parkinsons sjukdom
Abstrakt
bakgrund. Ökad impulsivitet har rapporterats hos en delmängd av personer med Parkinsons sjukdom (PWP) och anses vara en riskfaktor för utveckling av impulskontrollstörningar (ICDs). För närvarande finns det dock inga erkända biokemiska markörer för ökad impulsivitet. Mål. För att avgöra om ceruloplasmin, en serummarkör som är involverad i regleringen av järn och koppar homeostas, är associerad med drag impulsivitet i PWP. Sätt., Studien mätt serum ceruloplasmin och impulsivitet med Barratt Impulsivitet Skala (BIS-11) i australien kohort av 214 personer med parkinson. Multivariat allmänna linjära modeller (GLMs) användes för att fastställa om högre serum ceruloplasmin nivåer (>75: e percentilen) var signifikant prediktivt av BIS-11 poäng. Resultat. Serum ceruloplasmin var högre hos kvinnor med PD () och associerad med MDS-UPDRS III, Hoehn och Yahr och ACE-r-poäng ()., Vid korrigering för kovariater associerades högre serum ceruloplasmin-koncentrationer med 2: a ordningens icke-planerande impulsivitet och med 1: A ordningens självkontroll och kognitiv komplexitet impulsivitetsdomäner. Slutsats. Högre serum ceruloplasmin nivåer är oberoende associerade med ökad icke-planerande impulsivitet i PWP. Serum ceruloplasmin nivåer kan således ha klinisk nytta som en markör för ökad impulsivitet i PD.
1., Inledning
impulsivt beteende hos personer med Parkinsons sjukdom (PD) har fått ökat erkännande som en betungande neuropsykiatrisk manifestation av PD. Impulsivitet är känd för att vara en flerdimensionell konstruktion av naturen, sannolikt på grund av komplexiteten i personlighetskonstruktioner . Tidigare har det visats att PwP uppvisar mer impulsiva beteenden , ibland kallade ökad impulsivitet. PwP har också visat sig prestera dåligt på en rad åtgärder för reaktionshämning, vilket är ett integrerat element i impulsivitet., Identifierad i en delmängd av PwP representerar ökad impulsivitet en riskfaktor för en mängd olika impulskontrollstörningar (ICDs) . Ett antal ICD tros vara ett resultat av dopaminerga behandlingar främst administreras för att lindra motor underskott av PD, såsom dopaminagonister (DAs) . Trots den starka sambandet mellan impulsivitet och ICDs kan PwP manifestera ökad impulsivitet även i avsaknad av en ICD . Dessa observationer representerar impulsivitet i PwP på ett spektrum av svårighetsgrad och introducerar en faktor för eventuell försämring genom sjukdomskursen., PwP kommer ofta att visa symptom på mild kognitiv och motorisk disinhibition, som slutligen manifesterar sig som en patologisk ICD över tiden .
medan flera studier har fokuserat på att identifiera demografiska riskfaktorer för uppkomsten av impulsivitet och ICD i PD , hittills har ingen undersökt serummarkörer som prediktiva eller associerade impulsivitetsfaktorer i PD., Tidigare forskning har föreslagit ett samband mellan PD och serumnivåer av ceruloplasmin, ett multicopper ferroxidas-enzym som krävs för cellulärt efflux av järn från centrala nervsystemet (CNS) , men har inte undersökt sambandet med impulsivitet. I en studie med användning av magnetisk resonanskänslighet-viktad fasavbildning hittades en nära korrelation mellan nigral järnhalt och serum ceruloplasminnivåer, med PD-patienter med reducerade serum ceruloplasminnivåer med signifikant högre järnhalt än de med normala ceruloplasminnivåer och friska kontroller ., Således kan låga ceruloplasminnivåer associeras med ökad cerebral järnavsättning i PD även om det inte är klart om detta spelar en roll för att förvärra den neurodegenerativa processen. Tvärtom har förhöjda ceruloplasminnivåer förknippats med ett antal psykiatriska störningar, såsom schizofreni och tvångssyndrom (OCD), där impulsiva beteenden också kan förekomma ., Dessutom har symtom på psykos och schizofreni-liknande beteende också rapporterats i vissa fall med aceruloplasminemi, ett tillstånd som kännetecknas av en fullständig frånvaro av funktionell ceruloplasmin . Även om det fortfarande är oklart om det finns ett orsakssamband mellan nivåerna av ceruloplasmin och psykiska störningar, tros ceruloplasmindysfunktion störa kopparhemostasen . Denna störning kan bidra till dopamindysreglering, ett framträdande inslag i dessa psykiatriska störningar och impulsiva beteenden ., Det är inte känt om ceruloplasminnivåerna påverkar utvecklingen av kognitiv försämring.
mot bakgrund av sambandet mellan ceruloplasmin, PD och psykiatriska störningar i samband med dopamindysregulering syftade den aktuella studien till att avgöra om det fanns ett samband mellan serumkoncentrationer av ceruloplasmin och impulsivitet. Impulsivitet och impulsiva beteenden bedömdes i en kohort av PwP med hjälp av Barratt impulsivitet skala 11 (BIS-11), som har använts i stor utsträckning och validerats i PD .
2. Metoder
2.1., Deltagare
totalt 214 personer med idiopatisk PD (IPD) rekryterades sekventiellt från tre rörelsestörningar kliniker över Australien, som en del av Australian Parkinsons disease Registry (APDR). Alla var ambulanta och oberoende med dagliga aktiviteter, och ingen var känd för att ha någon annan neurologisk eller psykiatrisk sjukdom. Dessutom kunde individer med några aktiva inflammatoriska tillstånd bestämmas genom vanliga blodprov och kunde uteslutas., Alla deltagare undersöktes och kognitivt bedömdes av en neurolog för rörelsestörning innan de inkluderades i studien för verifiering av diagnosen i enlighet med de brittiska Hjärnbankkriterierna för IPD . Studien var godkänd av Sir Charles Gairdner Sjukhus Mänskliga Forskning och Etiska Kommittén (godkännandenummer 2006/073), och skriftligt informerat samtycke erhölls från alla deltagare, i enlighet med National Health and Medical Research Council of Australia riktlinjer.
2.2., Kliniska bedömningar
motoriska symtom och sjukdomens svårighetsgrad utvärderades i ”ON”-tillståndet med hjälp av MDS-Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Del III och Hoehn och Yahr-skalan . Dessutom utvärderades varje deltagare av en klinisk psykolog och avslutade en svit av neuropsykologiska bedömningar. Kognition bedömdes med hjälp av Addenbrookes kognitiva undersökning Reviderad (ACE-R), som tidigare beskrivits, ett känsligt test av kognition som effektivt kan tillämpas i en klinisk eller forskningsinställning ., Huruvida patienter tog levodopa och/eller dopaminagonister noterades. Klassen av PD-läkemedel (karbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entakapon, selegilin och rasagilin) och dosering registrerades; alla PD-läkemedel omvandlades sedan till en total levodopa ekvivalent daglig dos (LEDD). Deltagare som tog D2-dopaminagonister (pramipexol, rotigotin eller apomorfin) registrerades och betraktades som kovariat på grund av deras kända samband med ICD-risk.
2.3., Bedömning av impulsivitet
BIS-11 användes som ett validerat frågeformulär för självrapportering för screening impulsivitet . BIS-11 består av 30 frågor som görs på en fyrpunktsskala, med varje objekt som motsvarar en av de tre BIS-11 2: a orderdomänerna. Totalt BIS-11 poäng beräknades som summan av dessa 30 poäng (vilket ger en total poäng på 120), med högre poäng som indikerar större impulsivitet. Summan av 2nd order BIS-11 attentional, motor och nonplanning domäner användes för att beräkna deltagarnas BIS-11 2nd order domän poäng., BIS-11 2nd order attentional scores gjordes av högst 32, och motor och nonplanning scores var båda gjorda av högst 44.
2, 4. Bloduppsamling och Serumanalys
fasta blodprover samlades in från deltagare före kliniska bedömningar. För blodinsamling, 10 ml helblod togs av median cubital ven venpunktion och lagras i en vanlig BD EDTA-vacutainer® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Serumkoncentrationer av ceruloplasmin kvantifierades med hjälp av standardiserade immunoturbidimetriska bestämningsanalyser av statliga Patologitjänster, som alla är registrerade hos National Association of Testing Authorities (NATA) för medicinsk testning.
2, 5. Dataanalys
insamlade data analyserades med hjälp av IBM-SPSS (v.26, IBM Corporation). Ett signifikant nominellt värde på ≤0,05 användes för alla statistiska tester. Variabler beskrivs med hjälp av medel-och standardavvikelse (inom parentes, SD) eller frekvens och procent (inom parentes, %), beroende på vad som är lämpligt., Normalitet bedömdes med användning av Shapiro-Wilk-testet, med efterföljande kliniska egenskaper analyserade med hjälp av oberoende prover T-Test, Mann-Whitney U eller chi-square, beroende på vad som är lämpligt. Blodnivåerna av Ceruloplasmin dikotomiserades till normala (0–75: e percentilen) och höga (>75: e percentilen) grupper. Totalt, 2nd order och 1st order BIS-11-poäng användes som deltagarutfallsåtgärder. I förekommande fall utfördes univariate analysis eller Mann-Whitney U-test för att identifiera skillnader mellan ceruloplasmin-grupper., Cohens D ESs beräknades för de genomsnittliga skillnaderna, med en ES av 0.20 anses små, 0.50 medium och 0.80 stor. Generaliserade linjära modeller (GLMs) genomfördes för att analysera sambandet mellan serumceruloplasmin och impulsivitet, med korrigerade modeller som styr för förvirrande variabler. Totalt BIS-11 poäng och BIS-11 1st och 2nd order domän poäng ansågs separata utfall åtgärder. Återstående tomter undersöktes för alla modeller, och inga överträdelser noterades.
3. Resultat
3.1., Serum Ceruloplasminnivåer och kliniska egenskaper hos PD-kohorten
kliniska bedömningar, demografisk information, mediciner, motor och kognitiv funktion presenteras i Tabell 1. Kohorten dominerades av män, med en medelålder vid bedömning av 64,4 år och sjukdomslängd på 8,9 år. Vid tidpunkten för bedömningen tog 46,3% av individerna DAs och hade en genomsnittlig LEDD av 884,93 mg/dag. Sammantaget uppvisade kohorten en genomsnittlig total motorpoäng (MDS-UPDRS III) på 19,81 (±14.03), i genomsnitt 1,69 (±0.,96) på h&y skalan, och en genomsnittlig ACE – r av 88.55 (±10.57) (Tabell 1). Serumkoncentrationerna av ceruloplasmin varierade från 0, 10 g/l till 0, 49 g/L; kvinnor föreföll visa en större variabilitet av distributionen än män. Dessutom var medelnivåerna signifikant högre hos kvinnor (0, 29 ± 0, 07) än hos män (0, 24 ± 0, 05; ). För efterföljande analys dikotomiserades nivåerna av ceruloplasmin till normala (0–75: e percentilen) och höga (>75: e percentilen) grupper.
3.2., Ickeplanerande impulsivitet är förknippad med höga Ceruloplasminnivåer
analyser av samband mellan ceruloplasminnivåer och impulsivitet inkluderade följaktligen kovariater som identifieras i tabell 3. Patienter med hög ceruloplasmin hade signifikant högre nonplanning-associerad 2: a ordningens impulsivitet () och relaterade 1: A ordningens självkontroll () och kognitiv komplexitet () poster av BIS-11 (tabell 3). I modeller som korrigerar för kovariater förblev signifikanta skillnader i 2: a ordningens nonplanning (), 1: A ordningens kognitiva komplexitet () och 1: A ordningens självkontroll ()., Således var sådana skillnader oberoende av kön och andra förvirrande variabler. Det fanns inga signifikanta samband mellan ceruloplasminnivåer och uppmärksamhets-eller motoriska impulsivitetsdomäner (tabell 3). Totalt BIS-11 poäng var högre i den höga ceruloplasmin-gruppen men nådde inte statistisk signifikans.
4. Diskussion
impulsiva beteenden är väl erkända i en delmängd av PwP och tros ligga till grund för utvecklingen av mer genomgripande ICDs , vilket kan manifesteras som patologiskt spelande och hypersexuella och andra beteenden ., Medan kliniska riktlinjer och skalor har utvecklats för identifiering och diagnos av ICDs , är subklinisk impulsivitet i PWP mycket mindre väldefinierad och svår att identifiera och kategorisera. Dessutom är identifieringen av ökad impulsivitet starkt beroende av självrapportering, med patienter som ofta är ovilliga att rapportera impulsiva beteenden på grund av förlägenhet och ofta är omedvetna om deras existens., Som sådan skulle identifiering av en serummarkör fungera som ett användbart kliniskt verktyg för att objektivt identifiera individer som löper större risk att utveckla ICDs, särskilt de som behandlas med en DA. Här visar vi att höga serum ceruloplasminnivåer är signifikant relaterade förhöjda icke-planerande impulsivitet i PWP, vilket tyder på att serum ceruloplasmin kan fungera som en bekväm markör för impulsivitet i PD.,
som syntetiserats i levern, är ceruloplasmin involverat i plasmakkoppartransport och anses också vara ett ferroxidasenzym som metaboliserar mycket giftigt järn i sin icke-toxisk järnform . Inom CNS uttrycks ceruloplasmin på astrocyternas yta och är en integrerad del i mobiliseringen och utflödet av järn i normala, friska tillstånd, vilket förhindrar ackumulering av giftigt järnjärn i hjärnan . Serumceruloplasmin har rapporterats minska i PWP jämfört med friska kontrollpersoner, även om bevisningen är något inkonsekvent., Denna minskning av ceruloplasmin kan återspegla försämringar i ferroxidasaktiviteten hos ceruloplasmin, som postuleras för att främja en ackumulering av giftigt järn inom substantia nigra av PwP, och i sin tur påskynda den neurodegenerativa processen . Andra studier har dock rapporterat att förhöjd ceruloplasmin är en egenskap som vanligen är associerad med inflammatoriska tillstånd och låggradig kronisk inflammation, med dess syntes inducerad av inflammatoriska cytokiner och lipopolysackarid ., Sådan litteratur anpassar sig till den alltmer accepterade uppfattningen att kronisk neuroinflammation spelar en central roll i PD: s patofysiologi .ökat serum ceruloplasmin har rapporterats hos patienter med psykiatriska tillstånd, särskilt schizofreni och OCD . En vanlig presentation inom dessa neuropsykiatriska störningar är impulsivitet . Flera studier har visat att patienter med schizofreni rapporterar högre impulsivitetsnivåer, som bedöms av BIS-11 och stoppsignalen och fördröjningsdiskonteringsuppgifterna ., Även om resultaten om huruvida impulsivitet ligger till grund för OCD är diskrepans, har vissa studier rapporterat att OCD-patienter också får högre poäng på självrapporteringsåtgärder av impulsivitet, inklusive BIS-11 . Därför är det inte förvånande att ökad ceruloplasmin var associerad med högre impulsivitet i den nuvarande PD-kohorten.
när de olika domänerna av impulsivitet analyserades för ett samband med ceruloplasmin-nivåer, visade GLM-analys ett signifikant samband mellan serum ceruloplasmin-nivåer och bis-11 1st och 2nd order-domäner som hänför sig till icke-planerande impulsivitet., Ickeplanerande impulsivitet avser en brist på framtida planering och hänsyn till långsiktiga konsekvenser i samband med alternativa val och återspeglas i en bias mot nuvarande orientering . I allmänhet är förhöjd icke-planerande impulsivitet associerad med trubbig belöning förväntan och minskad tolerans för försenade belöningar (”ökad fördröjning diskontering”) . Ämnen som visar icke-planerande impulsivitet kan gynna omedelbara, ofta monetära belöningar, och som sådan har icke-planerande impulsivitet förknippats med spelproblem ., En liknande trend har visats i PWP med patologiskt spelande, som också poäng högre på åtgärder av icke-planerande impulsivitet än PWP utan patologiskt spelande . Därför kan serum ceruloplasmin fungera som en specifik markör för icke-planerande impulsivitet i PwP och kan hjälpa till vid identifiering av beteenden i samband med avvikande belöningsbehandling. Viktigt är att det därför kan flagga skadliga beteenden som patologiskt spelande, vilket är en av de mest genomgripande formerna av ICD i PWP .,
ytterligare forskning krävs för att belysa en potentiell mekanism som kan ligga till grund för förhållandet mellan ceruloplasmin och impulsivitet i PD. Men vi hypotes att ceruloplasmin kan störa fysiologisk dopaminreglering, på ett liknande sätt som observerats hos schizofrena patienter, vilket resulterar i generering av ett hyperdopaminergt tillstånd. Dopamindysfunktion verkar faktiskt spela en central roll i utvecklingen av impulsivitet i PD ., Till exempel har PET-studier i en delmängd av PWP som uppvisar impulsivt-tvångsmässigt beteende visat att det finns dopaminöverkänslighet i mesolimbiska områden, tillsammans med en ökning av dopaminreceptortätheten . Det måste dock noteras att dessa neuroadaptationer kan vara sekundära till långtidsadministreringen av dopaminerga läkemedel såsom DAs och levodopa . Trots detta var LEDD inte associerat med impulsivitetsåtgärder i den nuvarande kohorten, vilket indikerar att ceruloplasmin kan associeras med impulsivitet oberoende av effekterna av dopaminerga läkemedel.
5., Begränsningar
ett antal begränsningar i den aktuella studien måste noteras. För det första, som ett validerat mått på konstruktionen av impulsivitet, kan BIS-11: s självrapporterade karaktär införa en viss bias i de samlade svaren på grund av att patienter tenderar att ge vad de anser vara mer socialt önskvärda svar och vara mindre benägna att erkänna impulsiva beteenden., Dessutom, även om frånvaron av en hälsosam kontrollgrupp för neuropsykologiska studier kan betraktas som en begränsning, det inte förringa det primära målet och resultatet av vår studie, som var att avgöra om det fanns ett samband mellan serum ceruloplasmin nivåer och åtgärder av impulsivitet i en noggrant studerat PD kohort. Slutligen kan förhöjd ceruloplasmin vara ett resultat av infektiösa och inflammatoriska tillstånd.sådan information samlades emellertid inte in i denna retrospektiva kohort eftersom den ansågs ligga utanför målens räckvidd., Medan en begränsning kvarstår sambandet mellan ökad impulsivitet och serum ceruloplasmin, oavsett orsaken till de förhöjda serum-ceruloplasminnivåerna.
6. Slutsats
hittills är detta den första studien för att undersöka sambandet mellan serum ceruloplasminnivåer och impulsivitet i PWP. Våra resultat i denna PD-kohort har visat att deltagare med höga ceruloplasmin-nivåer hade högre impulsivitetspoäng mätt på bis-11-skalan, speciellt i förhållande till icke-planerande impulsivitet, och inte i motor-eller uppmärksamhetsdomäner., Även om honorna hade högre nivåer av ceruloplasmin och var dominerande i den höga ceruloplasmin-gruppen, var sambandet med impulsivitet oberoende av kön. Arten av denna förening är fortfarande oklart, men det föreslås att förändringar i järn-och kopparhomeostas och dopaminreglering i det basala ganglierna och limbiska systemet kan spela en roll. Mot bakgrund av dessa fynd är ytterligare undersökning motiverad i andra PD-kohorter med hjälp av bis-11-skalan samt objektiva mått på impulsivitet och responshämning.,
datatillgänglighet
de data som stöder resultaten av denna studie är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.
intressekonflikter
författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter när det gäller publiceringen av detta dokument.
bekräftelser
studien finansierades av bidrag / Forskningsstöd från Federal Cooperative Research Centre for Mental Health, Perron Institute for Neurological and Translational Science och University of Notre Dame Australia., Denna forskning utfördes medan MCB fick ett Richard Walter Gibbon Medical Research Scholarship och ett australiskt statligt Forskningsutbildningsprogram stipendium vid University of Western Australia.