Hur kan bakpulver öka cancerterapi?
Ludwig forskare beskriver hur surheten blir syrehungade cancerceller vilande och läkemedelsresistenta-och ett potentiellt enkelt sätt att vända effekten.
Maj 31, 2018, New York-en Ludwig Cancerforskningsstudie har upptäckt en helt ny mekanism genom vilken celler går in i ett tillstånd av viloläge, eftersom vävnader som svälter av syre blir alltmer sura., Studien, ledd av Chi Van Dang, vetenskaplig chef för Ludwig-Institutet för cancerforskning, har potentiellt signifikanta konsekvenser för cancerbehandling: stora svängningar av fasta tumörer berövas ofta syre, och celler i sådana fläckar anses vara en viktig källa till läkemedelsresistens och sjukdomsrecidenser.
publicerad idag i tidskriften Cell, beskriver studien hur som svar på surhetsceller stänger av en kritisk molekylär switch som kallas mTORC1 som i vanliga förhållanden mäter tillgången på näringsämnen innan de ger cellerna grönt ljus att växa och dela., Den händelsen, Dang och hans kollegor visar, stänger av cellens produktion av proteiner, stör deras metaboliska aktivitet och cirkadiska klockor och driver dem till ett tyst tillstånd. De visar också att denna syramedierade effekt kan vara relativt lätt att vända-ett konstaterande som kan bidra till att förbättra en mängd olika cancerterapier.
”i tumörer ympade till möss ser vi mTOR-aktivitet på spottiga platser där det finns syre”, säger Dang som också är professor i molekylär och cellulär onkogenes Program vid Wistar Institute., ”Men om du lägger bakpulver till dricksvattnet som ges till dessa möss, lyser hela tumören med mTOR-aktivitet. Förutsägelsen skulle vara att genom att återuppväcka dessa celler kan du göra tumören mycket känsligare för terapi.”
bakpulver hade tidigare rapporterats för att förbättra cancer immunterapi av en av medförfattarna till den nya studien, Robert Gillies från H. Lee Moffitt Cancer Center, även om mekanismen bakom effekten var oklart.,
Dangs team, inklusive med motsvarande författare Zandra Walton, en MD-doktorand vid University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, upptäckte den mekanismen genom en invecklad serie experiment gjorda vid University of Pennsylvania och Dangs Ludwig lab vid Wistar Institute. Det handlar om lysosomernas beteende—en säck-liknande cellulär organell som smälter proteiner och att mTOR flyttar till när den är redo för handling.,
forskarna visar att proteinmotorer i sura förhållanden driver lysosomer som bär mTOR bort från området runt kärnan, där de vanligtvis ligger. Detta skiljer mTOR från ett protein som krävs för dess aktivering, RHEB, som fortsätter att hänga runt på den platsen. Saknar en av dess viktigaste aktiveringssignaler, mTOR förblir vilande, suspendera syntesen av proteiner-inklusive komponenterna i cellens molekylära klocka-tillsammans med mest metabolisk aktivitet.
”celler vill inte göra proteiner eller andra biomolekyler när de är under stress”, säger Dang., ”De vill sakta ner saker och bara väcka när saker och ting återgår till det normala.”
forskarna visar att bakpulver kan vända denna effekt. När de ges till möss i sitt dricksvatten, är det överraskande tillräckligt att neutralisera surheten hos hypoxiska fläckar i tumörer. Detta skickade lysosomer zippa tillbaka till kärn periferin i celler – där RHEB väntade-och återställde aktiviteten hos mTOR.
allt detta är relevant för cancer eftersom forskare länge har vetat att quiescentceller normalt inte kan dödas genom kemoterapi., I synnerhet fann Dang och hans team också att T-cellaktivering, som är väsentlig för de flesta immunoterapeuter, äventyras på samma sätt under sura förhållanden.
”vi började med en fråga om syrehushållning och den cirkadiska klockan, och vi slutade upptäcka en ny mekanism genom vilken sura förhållanden i vävnader stängde av många saker—inklusive cellens molekylära klocka,” muses Dang.
upptäckten att något så enkelt som bakpulver eventuellt kan hjälpa till att vända denna effekt och göra quiescent cancerceller mottagliga för cancerterapier exciterar Dang.,
”konceptet är så enkelt”, säger han. ”Det är inte några $100,000 per år drog. Det är bokstavligen bara bakpulver.”Dang och hans team undersöker nu hur surhet kan påverka immunterapi och ytterligare utforska syrainducerad quiescence av cancerceller.
undersökningen stöddes av Ludwig Cancer Research, US National Institutes of Health, Department of Veterans Affairs, den Patel Scholar Award, den Bloomberg-Kimmel Institute of Cancer Immunterapi och AMERIKANSKA National Cancer Institute.