IND-Aktivera Studier
En aktiv Investigational New Drug (IND) ansökan krävs av den AMERIKANSKA Food and Drug Administration (FDA) innan de studier kan genomföras. För nya läkemedel och till och med de flesta uppföljningsprodukter (förutom generika) måste resultaten av vissa icke-kliniska studier, som kallas Ind-möjliggörande studier, lämnas in till IND för att stödja undersökande narkotikamissbruk hos människor., IND-aktivera studier hjälp:
- förutsäga potentiella säkerhetsproblem
- tillåta uppskattning av säkra startdoser och dosintervall för kliniska prövningar
- identifiera viktiga parametrar för övervakning
Vad är Ind-aktivera studier?
Ind-möjliggörande studier inkluderar in vitro-och in vivo-bedömningar som hjälper till att definiera läkemedlets farmakologiska och toxikologiska egenskaper. Detta inkluderar dos-och exponeringsberoende och reversibiliteten hos toxiska effekter.,
relevanta regulatoriska riktlinjer omfattar internationella Harmoniseringsrådet (ICH) M3 (R2)” icke-kliniska säkerhetsstudier för genomförande av kliniska prövningar hos människor och godkännande för försäljning av läkemedel ”och Ich S6 och S6 Addendum” preklinisk säkerhetsutvärdering av Bioteknikbaserade läkemedel”, som har antagits av FDA.,
Ind-möjliggörande studier utvärderar:
- farmakodynamik och säkerhetsfarmakologi
- farmakokinetik, inklusive absorption, distribution, metabolism och utsöndring (ADME) och radiomärkta massbalansstudier
- toxikologi, inklusive engångsdos, upprepad dos, reproduktions-och utvecklingstoxicitet och genotoxicitetsstudier
ytterligare studier, såsom immunotoxicitet och lokala toleransstudier, kan också krävas för att möjliggöra initiala humanstudier, beroende på på läkemedlet, administreringsväg och indikation.,
slutligen, medan Ind-möjliggörande studier stöder initiala mänskliga studier, är detta inte slutet på den icke-kliniska utvecklingen. Tvärtom kräver de flesta utvecklingsprogram ytterligare, ofta långsiktiga, icke-kliniska studier för att karakterisera potentialen för långsiktig toxicitet (inklusive karcinogenicitet). Juvenil djurstudier kan också krävas innan läkemedlet kan ges till pediatriska patienter.
vilka Ind-möjliggörande studier behövs?,
farmakologi
Ind-möjliggörande säkerhetsfarmakologistudier utvärderar effekten av ett läkemedel på det kardiovaskulära, centrala nervsystemet och andningsorganen hos djur. Primära farmakodynamiska studier ingår i allmänhet också för att definiera läkemedlets terapeutiska effekter, inklusive samband med DOS och/eller exponering.
farmakokinetik (Pk)
IND-möjliggörande PK-bedömningar innefattar vanligtvis in vitro metabolism-och plasmaproteinbindningsstudier samt systemiska exponeringsstudier på samma art som toxicitetsutvärderingar vid upprepad dosering., Även om dessa studier i allmänhet är tillräckliga för att stödja initiala mänskliga studier, krävs det ofta ytterligare studier för att karakterisera ADME, läkemedelsinteraktioner och metabolitprofilering innan de utför senare fas kliniska studier. Mängden information som behövs beror delvis på utvecklingsfasen och utformningen av den föreslagna kliniska studien.
toxikologi
den IND-möjliggörande toxikologiska bedömningen kan omfatta både akuta (engångsdos) och toxicitetsstudier med upprepad dosering., Akuta toxicitetsstudier utförs i allmänhet på två däggdjursarter (en icke-gnagare) med användning av den kliniska administreringsvägen och en parenteral väg (t.ex. intravenös eller subkutan). Dosnivåer bör väljas för dessa studier som gör det möjligt att bestämma en maximal tolererad dos (MTD) och en no-observerad-biverkningsnivå (NOAEL). Dessa parametrar är viktiga för att förutsäga människors säkerhet och för klinisk dosval.
studier av akut toxicitet kan vara de primära IND-möjliggörande toxikologiska studierna, men de kombineras ofta med toxikologiska studier med upprepad dosering., Studier med upprepad dosering är utformade med liknande varaktighet och administreringsväg som den föreslagna kliniska prövningen.
dessa studier ska matcha eller överskrida behandlingstiden för den föreslagna kliniska prövningen hos människa. Dosnivåer och doseringsregimer bör väljas så att observerade exponeringar (Cmax och AUC) hos icke-kliniska arter på ett adekvat sätt täcker förväntade kliniska exponeringar.
för att bestämma den Mutagena potentialen hos ett prövningsläkemedel utförs en Genmutationstest (t.ex. Ames-analys) för att stödja kliniska singeldoser., Ytterligare kromosomala skadebedömningar utförs för att stödja kliniska studier med upprepad dos. Fullständig genotoxicitetstestning bör slutföras före fas 2.
beroende på läkemedlet, verkningsmekanism, indikation och andra överväganden kan andra toxicitetsstudier utföras och lämnas in med den ursprungliga IND-applikationen. Dessa kan omfatta Reproduktionstoxicitet (t.ex. embryo-fetal toxicitet), immunotoxicitet, fototoxicitet och testning av missbruksansvar. Långsiktiga karcinogenicitetsstudier utförs vanligtvis efter den första IND-inlämningen.,
slutsatser
Ind-möjliggörande studier genomförs för att utvärdera potentiella toxicitetsrisker före humanstudier och för att uppskatta startdoser för kliniska prövningar. Viktiga IND-möjliggörande studier inkluderar farmakologi, farmakokinetik och toxikologiska bedömningar.
ett komplett Ind-möjliggörande program är beroende av klassen av läkemedel, administreringsväg, planerad indikation och planerad behandlingstid.
För mer information, vänligen nå ut för att diskutera viktiga aspekter av ett icke-kliniskt, IND-möjliggörande program med en av våra experter.,
ladda ner blogg som PDF
kontakta oss