Kommer ett test för att upptäcka tidig bukspottskörtelcancer någonsin att vara möjligt?

bukspottkörtelcancer är inte en av medicinens största framgångshistorier. För de flesta människor är diagnos en dödsdom; i USA överlever bara 10% av människor fem år., Den enda behandlingen för långsiktig överlevnad är avlägsnande av tumören innan den börjar sprida sig, säger Jeffrey Drebin, en kirurg som specialiserat sig på bukspottskörtelcancer vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York. Men sjukdomen upptäcks vanligtvis månader efter att människor börjar uppleva svåra att bedöma symtom som buksmärta och trötthet, då endast ca 15-20% fortfarande är berättigade till denna operation.

pankreascancer är sällsynt — det är den 14: e vanligaste cancer över hela världen. Men det är en av de mest dödliga, döda mer än 430,000 människor globalt varje år., Vid 2030 förväntas sjukdomen vara den näst största orsaken till cancerdöd i USA. Som populationer ålder och nivåer av fetma stiger, det förväntas bara bli vanligare och hävdar fler liv. I Europeiska unionen förväntas dödligheten från sjukdomen öka med nästan 50% fram till 2025, jämfört med 2010 års nivåer.

en anledning till att cancern är så dödlig är att det är mycket svårt att leva utan din bukspottkörtel. Undanstoppad bakom magen är orgeln också svårare att skanna efter tumörer än de flesta andra kroppsdelar., Och bukspottkörtelcancer är en ovanlig form, där ”cellerna som omger cancercellerna är lika viktiga, om inte viktigare, i cancerbildningen”, säger Teri Brentnall, en gastroenterolog vid University of Washington i Seattle.

med tanke på dessa svårigheter är bukspottkörtelcancer den tuffaste stora cancern att upptäcka tidigt (se ”Fångad för sent”). Tusentals papper detalj försöker utveckla diagnostik, men hittills har ingen kliniskt visat sig hjälpa befintliga Bildtekniker.

Imaging missar ofta tidiga tumörer, och det är för dyrt och besvärligt att erbjuda till personer som inte visar några symptom — cirka 90% av dem med cancer. Flytande biopsier (test för sjukdomsmarkörer i vätskor som blod) kan så småningom göra det till kliniken, men de kämpar fortfarande för att bevisa sitt värde.

förbättrad tidig upptäckt av pankreascancer kräver framsteg på två fronter., ”Den ena är tekniken för screening, och den andra tillämpar den tekniken till rätt befolkning”, säger Alison Klein, en befolkningsforskare vid Johns Hopkins University i Baltimore, Maryland. ”Du behöver båda dessa och du måste utveckla dem gemensamt.”

förbättrad bildbehandling

båda forskningslinjerna börjar med personer som antingen redan har tillståndet eller har stor risk att utveckla det., Anirban Maitra, en patolog vid University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston, tänker på tidig upptäckt en rad filter som filtrerar ut de personer som löper störst risk. Sikten kan innehålla inte bara kända riskfaktorer som familjehistoria och genetik, men också elektroniska journaler som samlats under en persons livstid. ”Dessa cancerformer uppstår inte över natten”, säger Maitra. ”Denna process tar lång tid och går igenom ett betydande antal steg innan det blir metastatisk sjukdom.,”Kraftfull dataanalys som kombinerar elektroniska journaler med familjehistoria, genetik, rökhistoria, vikttrender och andra faktorer kan generera mycket kraftfullare riskresultat än någon annan faktor ensam, säger han.

relaterade ansträngningar bygger stora kohorter av personer antingen med bukspottskörtelcancer eller med hög risk att utveckla sjukdomen., Precision Promise-programmet, som lanserades 2016 av charity Pancreatic Cancer Action Network i Manhattan Beach, Kalifornien, innehåller 35 forskningscentrum runt om i världen som spårar mer än 3000 personer med hög risk för ärftlig bukspottkörtelcancer. ”Vi har saknat en högre organisationsstruktur för att noggrant veterinärarbete, och jag tror att det är där fältet rör sig nu”, säger Diane Simeone, en kirurgisk onkolog vid New York University Langone Health.,

de ledande kandidaterna att utveckla sjukdomen är de med familjehistoria eller med genetiska mutationer som predisponerar dem för cancer. Tidigare genetiska analyser har visat risker förknippade med mutationer i potentiella cancerframkallande gener såsom kras och tumörsuppressorgener såsom BRCA2. Personer med typ 2-diabetes, pankreascystor eller kronisk pankreatit har också större risk att utveckla cancer än den allmänna befolkningen. Personer med hög risk kan regelbundet screenas för tecken på cancer – och sådana övervakningsprogram har visat sig löna sig (M. I., Canto et al. Gastroenterol. 155, 740–751; 2018). Om en tumör hittas på detta sätt, chansen att ta bort den kirurgiskt klättrar från cirka 15% till 85% eller mer, säger Simeone.

ingen av de tre huvudsakliga avbildningsteknikerna för spotting bukspottkörtelcancer är billig eller enkel nog för mer utbredd screening. Endoskopisk ultraljud, där en flexibel ultraljudssond sätts in genom munnen, är förmodligen den mest känsliga för tidiga tecken på cancer, säger Klein. Men människor måste sövas och undersökas av en högkvalificerad endoskopist., Magnetisk resonanstomografi (MRT) är mindre invasiv, och tros vara något känsligare än datortomografi (CT), som också bär risker i samband med strålningsexponering. Men MR-skanning är dyr och kräver en erfaren radiograf för att tolka bilderna.

forskare utvecklar algoritmer som kan identifiera subtila förändringar i bilder som indikerar tidiga tumörer — eller till och med förändringar som föregår pankreastumörer, säger Maitra., MD Anderson Cancer Center är en av en grupp sjukhus som delar skanningar av patienter som tagits för andra tillstånd, innan de diagnostiserades med bukspottskörtelcancer. ”Var och en av oss har våra egna algoritmer och vi spelar i sandlådan för att se vad som fungerar bäst”, säger Maitra.

andra signaler som MR kan upptäcka i bukspottkörteln, såsom hög fetthalt, kan vara riskfaktorer för cancer, säger Michael Goggins, en gastroenterolog på Johns Hopkins., Vissa forskare skapar också molekylära sonder för avancerad CT-eller MR-bildbehandling som kan rikta proteiner som plectin, vilket uttrycks i bukspottskörteltumörer.

mer radikala avbildningsmetoder har också testats, inklusive att injicera mikrobubblor som innehåller ett tumörbindande protein i bukspottkörteln före en konventionell abdominal ultraljud. I experiment på möss (K. Foygel et al. Gastroenterol. 145, 885-894; 2013) binder proteinerna till en bukspottskörteltumör ”och lyser upp det som ett litet julgran”, säger Brentnall. ,

biopsi blod

dussintals laboratorier söker tecken på pankreastumörer i blod och andra vätskor. Dessa flytande biopsier, som utvecklas för många cancerformer, letar efter biomarkörer som proteiner, cirkulerande tumör-DNA och RNA och fria tumörceller, och kan hjälpa både upptäckt och övervakning av sjukdomar.

hundratals papper har publicerats om användning av flytande biopsier för att upptäcka bukspottskörtelcancer. Dessa tester är dock långt ifrån färdiga för klinisk användning., De flesta kan inte skilja cancer från kronisk pankreatit (permanent skada som orsakas av inflammation), säger Christian Pilarsky, molekylärbiolog vid Erlangen universitetssjukhuset, Tyskland. En panel av serumproteiner som utvecklats av diagnostikföretaget Immunovia i Lund, Sverige, kan erbjuda större specificitet. Företaget” lägger in ett stort försök att identifiera de bästa antikropparna för att upptäcka bukspottskörtelcancer”, säger Pilarsky, som samarbetade med företaget i sin forskning. ”Detta är verkligen lovande.”Immunovia förväntar sig att börja sälja sina tester senare i år.,

om flytande biopsier ska bidra till tidig upptäckt av bukspottkörtelcancer måste de dock också övervinna utmaningen att upptäcka biomarkörer i försvinnande små mängder. Bildbehandling kan ibland plocka upp tumörer mindre än en centimeter i storlek, men ”den volymen av tumörer kan inte kasta tillräckligt med molekyler för att detekteras i blodet”, säger Goggins. Vanligtvis tar testen upp endast avancerade cancerformer.

detta är också ett problem för tester som letar efter cirkulerande tumör-DNA, snarare än proteiner., DNA kan erbjuda större diagnostisk specificitet, säger Goggins, men förändringar i målgener som KRAS kan vara svåra att hitta när de existerar i endast små mängder. För att göra saken värre kan vissa mutationer vara vilseledande. KRAS mutationer finns i ca 90% av pankreascancer och ca 80% av pre-cancerous pankreascystor, men genen är också muterad i andra cancerformer, och de flesta av de cystor där det är muterat kommer inte att utvecklas till cancer. ”I sig är det inte en mycket känslig markör för bukspottskörtelcancer, och det kan inte ens vara en markör för cancer alls”, säger Drebin., Tester som letar efter både mutationer i målgener samt variationer i antalet kopior av vissa gener kan vara ett bättre alternativ, säger Goggins. Ännu bättre, föreslår han, skulle vara tester som kombinerar protein och DNA-detektering.

flera nystartade företag tar olika former av flytande biopsi i kliniska tester för bukspottskörtelcancer. För närvarande kan deras ansträngningar upptäcka endast en av fem personer med sjukdom som inte har spridit sig. ”Kanske, med den nuvarande tekniken, det är taket”, säger Maitra., ”Men om en femtedel av individer som annars aldrig skulle få diagnosen förrän de har avancerad sjukdom nu potentiellt har botemedel, skulle det vara bättre än något läkemedel som någonsin har gjorts för bukspottskörtelcancer.”

forskare varnar dock för att sådana tester också måste ge en extremt låg andel falska positiva resultat. ”Som utövare kan jag inte ringa folk hela tiden för att berätta för dem att jag tror att de har bukspottskörtelcancer när de inte gör det”, säger Brentnall. Drebin säger att en falsk positiv hastighet på under 1% borde vara målet., Att uppnå detta samtidigt öka andelen opererbara tumörer som kan hittas är sannolikt att kräva en kombination av flytande biopsi och avbildning. ”Eftersom vi har multimodal terapi idag för bukspottskörtelcancer kommer vi att ha multimodal upptäckt”, säger Pilarsky. ”Det finns ingen silverkula för tidig upptäckt.”

---