konsekvenserna av korioamnionit: för tidig födsel och effekter på utvecklingen
Abstrakt
För tidig födsel är en viktig orsak till perinatal mortalitet och långsiktig morbiditet. Chorioamnionit är en vanlig orsak till för tidig födsel. Klinisk korioamnionit, kännetecknad av maternell feber, leukocytos, takykardi, ömhet i livmodern och prematur hinnbristning, är mindre vanlig än subklinisk/histologisk korioamnionit, som är asymtomatisk och definierad som inflammation i korionen, amnionen och moderkakan., Chorioamnionit är ofta förknippad med ett fetalt inflammatoriskt svar. Fetalt inflammatoriskt svar syndrom (FIRS) definieras av ökade systemiska inflammatoriska cytokinkoncentrationer, funisit och fetal vaskulit. Kliniska och epidemiologiska studier har visat att granar leder till dåliga cardiorespiratory, neurologiska och renal resultat. Dessa observationer stöds ytterligare av experimentella studier som har förbättrat vår förståelse för de mekanismer som är ansvariga för dessa resultat., Detta dokument beskriver kliniska och experimentella studier som har förbättrat vår nuvarande förståelse av de mekanismer som är ansvariga för chorioamnionitis-inducerad prematur födsel och utforskar de cellulära och fysiologiska mekanismer som ligger bakom dålig cardiorespiratory, neural, retinal och renal utfall som observerats hos prematura barn som utsätts för chorioamnionit.
1. För tidig födsel
För tidig födsel utgör en stor utmaning för perinatal medicin, vilket bidrar till över 70% av perinatal dödlighet i utvecklade länder (exklusive dödsfall i samband med medfödda defekter) ., Spädbarn som överlever för tidig födsel är mer benägna att drabbas av hjärtproblem, mental retardation, cerebral pares och syn och hörselnedsättning, jämfört med spädbarn födda på sikt .
För tidig födsel underkategoriseras enligt graviditetslängd vid leverans: spädbarn födda för tidigt födda levereras före 37 avslutade graviditetsveckor. Sena för tidig födsel inkluderar spädbarn som levereras mellan 34 och 36 veckor och 6 dagar av dräktigheten. Måttliga för tidig födsel är av spädbarn som levereras mellan 32 och 33 veckor och 6 dagar av dräktigheten ., Spädbarn födda mycket prematura levereras före 32 avslutade veckor; och spädbarn födda extremt prematura levereras före 28 avslutade graviditetsveckor .
överlevnad hos extremt för tidigt födda barn har förbättrats under det senaste decenniet, med tröskeln för livskraft (definierad som graviditetsåldern vid vilken 50% av spädbarn överlever) faller till mindre än 24 veckor ., Förbättrad överlevnad är ett direkt resultat av framsteg inom perinatal vård som inkluderar användning av prekociala glukokortikoider för precocious mognad av fosterorgan, postnatal ytaktivt terapi för att optimera lungfunktionen, och användningen av mindre skadliga neonatal återupplivning strategier såsom kontinuerlig positivt luftvägstryck och icke-skadliga positivt tryck ventilation .
förekomsten av för tidig födsel i utvecklade länder varierar från 7.,6-12% av alla födslar, medan förekomsten av för tidig födsel i många låg-till-medelinkomstländer är ≥15% av alla födslar: alarmerande fortsätter förekomsten att öka . Världshälsoorganisationen uppskattar att det finns 15 miljoner förtida födslar globalt och 1 miljon direkta dödsfall årligen .
Data från USA visar att den årliga kostnaden för neonatal vård för för tidigt födda barn är ~ us $ 6 miljarder årligen, medan den beräknade samhälleliga ekonomiska effekten är ~ us $ 26,6 miljarder., Kostnaden för att ta hand om enskilda spädbarn varierar beroende på deras graviditetsålder, med omsorg för ett extremt för tidigt spädbarn som når ~ us $ 250.000 .
1, 1. Etiologi av för tidig födsel
intrauterin inflammation presenterar oftast som korioamnionit, som definieras som inflammation (orsakas vanligtvis av bakteriell infektion) av korionen, amnion och placenta. Intrauterin inflammation är en av de vanligaste antecedenterna av för tidig födsel .,
förekomsten av intrauterin inflammation är omvänt relaterad till graviditetsåldern, så att den är inblandad i majoriteten av extremt prematura födslar och 16% av prematura födslar vid 34 veckor . Mikrobiologiska studier tyder på att intrauterin inflammation är förknippad med cirka 25-40% av alla prematura födslar . Detta kommer sannolikt att vara en konservativ uppskattning på grund av svårigheten i samband med detektering av korioamnionit med hjälp av konventionella kulturtekniker .
1, 2., Chorioamnionit
chorioamnionit kan manifesteras som ett kliniskt tillstånd definierat av maternell feber, leukocytos, takykardi, ömhet i livmodern och prematur hinnbristning . Diagnosen av klinisk chorioamnionit görs oftast under arbete nära eller på sikt. Mycket virulenta organismer orsakar sannolikt klinisk korioamnionit . Före 30 veckors graviditet diagnostiseras klinisk korioamnionit vanligtvis efter försök att fördröja för tidig leverans eller med för tidig långvarig bristning av fostermembranen .,
alternativt kan chorioamnionit vara subklinisk, vilket anses vara den vanligaste manifestationen och definieras histologiskt av inflammation i korion, amnion och placenta . Histologisk korioamnionit är associerad med organismer som anses ha låg virulens. Leveranser före 30 veckors graviditet är vanligtvis associerade med histologisk chorioamnionit . Histologisk diagnos sker efter leverans och är baserad på en semikvantitativ bedömning av inflammatoriska celler i chorioamniotic membran, navelsträng (i tvärsnitt), och placenta skiva., Variabilitet i bedömningskriterierna för diagnos av histologisk korioamnionit finns emellertid inom litteraturen . Detta kan påverka resultaten av studier av histologisk korioamnionit, prematur leverans och resultat.
majoriteten av foster som exponeras för chorioamnionit utvecklar ett systemiskt inflammatoriskt svar som kallas fetalt inflammatoriskt svarssyndrom (FIRS) . Detta beror på att fostret är i direkt kontakt med infekterad fostervätska och/eller inflammatorisk cellöverföring från uteroplacentalcirkulationen., Granar kan i sig kategoriseras som kliniska eller subkliniska. Kliniska granar definieras av en fosterplasma > 11 pg / mL , medan subkliniska granar definieras histologiskt av funisit och fostervaskulit .
1, 3. Djurmodeller av korioamnionit / intrauterin Inflammation
intrauterin inflammation kan produceras hos försöksdjur genom att utsätta fostret för lipopolysackarid (LPS), härrörande från den yttre cellväggen av gramnegativa bakterier., LPS kan inducera en inflammatorisk kaskad (som är den dominerande egenskapen hos klinisk och subklinisk korioamnionit), i frånvaro av bakteriell infektion.
Intracervikal administrering av LPS till dräktiga råttor och kaniner har använts för att modellera klinisk korioamnionit . Injektion av LPS i livmoderhalsen orsakar högkvalitativ placenta inflammation i samband med ett moderns systemiska inflammatoriska svar som sträcker sig till fostret och orsakar måttlig till hög grad av fosterförlust ., Konsekvenserna av denna experimentella intervention efterliknar de allvarligaste formerna av klinisk korioamnionit.
andra modeller av klinisk korioamnionit inkluderar intravenös och intraperitoneal administrering av LP till gravida djur. Intravenös administrering av LPS till gravida får orsakar maternell pyrexi, septikemi och ökad livmoderkontraktilitet . Effekterna på fostret inkluderar systemisk inflammation, ökade serumkortisolnivåer, för tidig leverans och död ., Direkt intravenös administrering av LPS till fosterfår orsakar en högkvalitativ gran som resulterar i nästan en 50% för tidig död. Hos möss orsakar moderns intravenösa LPS-exponering systemisk och placenta inflammation och förändrad placenta vaskulär funktion . Fosterdöd på grund av administrering av LPS till gravida möss är dosberoende .
Intraperitoneal injektion av LP till gravida gnagare framkallar ett systemiskt inflammatoriskt svar hos modern som orsakar inflammation i moderkakan, granar och i vissa fall fosterdöd ., Intressant verkar råttor vara mer resistenta mot inflammationsinducerad för tidig födsel än möss .
hos får, kaniner och gnagare kan subklinisk korioamnionit / intrauterin inflammation induceras genom att injicera LPS i fosterhålan . Detta förekommer inte med kliniska symptom hos det gravida djuret och orsakar en låggradig gran som vanligtvis tolereras utan fosterdöd .
1.4. Mikrobiell Invasion av Fosterhålan
Microbiota kan invadera fosterhålan via flera vägar, som tidigare beskrivits ., Det vanligaste sättet att invadera innebär mikrober stigande från slidan och/eller livmoderhalsen, vilket resulterar i en initial begränsad invasion av fosterhålan. Mikrober förökar sig i fostervätskan och invaderar därefter amnionen. I allvarliga fall kan choriodecidual invasion förekomma . Således föregår mikrobiell invasion av fosterhålan utbredd infektion i korioamniotiska membran., Andra typer av mikrobiell invasion av fosterhålan innefattar förorening under invasiva obstetriska förfaranden som amniocentes eller chorionisk villös provtagning; hematogen spridning genom placentan; och retrograd invasion från peritonealhålan genom äggledarna.
Traditionellt, de mikroorganismer som oftast förknippas med infektion i fostervatten hålighet var arter av Ureaplasma och Mykoplasma som Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, och Mycoplasma hominis ., På grund av de senaste framstegen inom mikrobiell detektering betraktas nu intervallet av mikrobiella kolonier i fosterhålan som mer varierande. Fusobacterium, Sneathia och Leptotrichia har alla identifierats som nya och mycket utbredda bakteriella antecedenter av chorioamnionit . Dessutom finns en tydlig skillnad i prevalens/distribution av bakteriell taxa mellan kvinnor som levererar prematura med intakta membran jämfört med kvinnor som levererar prematur med för tidig hinnbristning .,
även om det finns ett brett spektrum av data som beskriver bakterieinvasionen av intrauterinrummet i för tidigt arbete, är data som beskriver virusets och svampens roll i för tidigt arbete begränsade. Det finns vissa bevis som visar viral och svamp invasion av fosterhålan i patogenesen av intrauterin inflammation. Specifikt har cytomegalovirus, parvovirus, adenovirus och svampfenotypen Candida albicans detekterats i fostervätskeprover . Det finns data som tyder på att gravida kvinnor med hepatit B-virus löper ökad risk för för tidig födsel ., Vidare orsakar intrauterin injektion av polyinosin-cytidylsyra (Poly i:C), en viral mimetik, för tidig födsel hos gnagare , medan inga effekter av intraamniotisk Poly i:C observerades hos får .
1, 5. Chorioamnionit orsakar en inflammatorisk kaskad som leder till för tidig födsel
För tidig arbetskraft kan bero på ett foster-och/eller maternellt svar på chorioamnionit. Bakterier som invaderar choriodecidual space release endotoxiner och exotoxiner, som erkänns av Toll-liknande receptorer (TLR) på ytan av leukocyter, och dendritiska, epiteliala och trofoblastceller ., Detta aktiverar transkriptionsfaktorer NF-kB, AP-1 och STAT som producerar cytokiner och kemokiner som interleukin (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8 och tumörnekrosfaktor-α (TNF α) inom decidua och fostermembranen . Inflammatoriska cytokiner stimulerar produktionen av prostaglandiner och initierar neutrofil kemotaxi, infiltration och aktivering, vilket resulterar i syntes och frisättning av metalloproteaser . Prostaglandiner stimulerar livmoderkontraktioner medan metalloproteaser orsakar cervikal mognad och försämrar chorioamniotiska membran som får dem att brista .,
prostaglandiner som produceras i amnionen inaktiveras normalt av prostaglandindehydrogenas som frigörs av korionvävnaden, vilket förhindrar att prostaglandiner når myometrium och orsakar livmoderkontraktioner . Infektion av korionen hämmar aktiviteten av prostaglandindehydrogenas, vilket gör det möjligt för prostaglandiner att nå myometrium och orsaka för tidiga sammandragningar .
i humana graviditeter som påverkas av korioamnionit ökar granen produktionen av kortikotrofinfrisättande hormon (CRH) från både fostrets hypotalamus och placentan ., Ökad CRH orsakar fostrets binjurar för att öka kortisolproduktionen, vilket stimulerar placental prostaglandinsyntes och myometrial kontraktilitet . Men i studier som använder en fårmodell av histologisk korioamnionit som visar många egenskaper hos det mänskliga tillståndet, Nitsos et al. visade att ökningar i fostrets kortisolnivåer är minimala och osannolikt att påverka fosterutvecklingen.
1.6., Chorioamnionitis påverkar flera organsystem
Chorioamnionitis, tillsammans med tillhörande granar, är en antecedent av för tidig arbetskraft och en viktig bidragsgivare till neonatal morbiditet . Konsekvenserna av intrauterin inflammation på fostrets och neonatala kardiopulmonala, cerebrala och njursystem beskrivs i följande avsnitt.
1.6.1. Hjärta
bevis från människor och experimentella modeller av korioamnionit tyder på intrauterin inflammation resulterar i onormal fetal hjärtfunktion., Hos människor har intrauterin inflammation associerats med ökad överensstämmelse/dilatation i vänster kammare; detta anses vara en kompensationsmekanism för att upprätthålla vänsterkammarutgången och observeras vanligen hos vuxna patienter som upplever sepsis . Humana nyfödda födda efter exponering för inflammation / infektion i livmodern uppvisar minskat medelvärde och diastoliskt blodtryck, effekter som kan bidra till ökad incidens av periventrikulär leukopeni och cerebral pares hos nyfödda som exponeras för korioamnionit i livmodern .,
dessa kliniska observationer stöds av djurstudier som har påvisat minskade aortaflödeshastigheter i fetala råttor efter intracervikal administrering av LP till gravida dammar . I fostermöss intra-amniotiska LPS exponering orsakade inflammation och nedsatt kontraktilitet och avslappning av hjärtmuskelvävnaden . Ökad hjärt afterload och minskad hjärtminutvolym har också observerats hos fostermöss efter maternell administrering av LPS . Abdulkadir et al., visade att chorioamnionit inducerad av intracervikal LPS-exponering orsakade en minskning av hjärtfrekvensen hos nyfödda råttvalpar. In vitro-studier har visat att behandling av omogna kardiomyocyter med LPS i 72 timmar stimulerade produktionen av inflammatoriska molekyler inom kardiomyocyterna och orsakade kardiomyocytförlust som var reversibel med NF-kB-hämning . Kollektivt indikerar dessa studier att exponering för inflammation i utero inte bara försämrar hjärtfunktionen utan också kan försämra utvecklingen av myokardiet, med sannolika långsiktiga skadliga konsekvenser., Med tanke på bevis från human-och djurstudier är det motiverat att undersöka de långsiktiga kardiovaskulära konsekvenserna av exponering för intrauterin inflammation.
1.6.2. Lungorna
I 1996, Watterberg et al. visade att spädbarn som utsattes för korioamnionit hade en minskad risk att utveckla andnödssyndrom (rds) och en ökad risk för bronkopulmonell dysplasi (BPD). RDS orsakas främst av en brist på pulmonell ytaktivt medel och dess förekomst är omvänt associerad med gestationsålder vid leverans ., Det kännetecknas av takypné, indragning av bröstväggen, cyanos och ett markglas på röntgenbilden .
BPD definieras som behovet av extra syrgas utöver en månad av postnatal ålder och observeras oftast hos extremt prematura barn . BPD kännetecknas av nedsatt vaskularisering och alveolarisering av den utvecklande lungan, varigenom lungmikrovaskulär angiogenes störs och alveolerna är färre i antal och större i storlek ., En ökad risk för BPD hos prematura nyfödda som utsätts för korioamnionit kan medieras av andra postnatala händelser såsom mekanisk ventilation och syreexponering .
sedan den ursprungliga beskrivningen av Watterberg et al. har kliniska data ackumulerats för att visa att förhållandet mellan korioamnionit, RDS och BPD är mer komplext än vad som ursprungligen beskrivits. Varit et al., visade att spädbarn som diagnostiserats med chorioamnionit och granar hade en ökad risk att utveckla RDS och var mindre mottagliga för ytaktivt behandling jämfört med spädbarn som diagnostiserats med chorioamnionit men utan Gran. Däremot hade spädbarn som diagnostiserats med chorioamnionit men utan medföljande granar mindre allvarliga RDS än spädbarn som inte utsattes för chorioamnionit., Nya studier har inte kunnat visa ett oberoende samband mellan chorioamnionit och utvecklingen av BPD hos prematura barn , sannolikt på grund av den komplexa variationen av prenatala inflammatoriska stimuli och deras interaktion med ventilatorisk hantering av nyfödda .
djurstudier visar tydligt att fostrets lungutveckling förändras av intrauterin inflammation. Hos råttor ökar intra-amniotisk administrering av inflammatoriska cytokiner såsom IL-6 och IL-8 uttrycket av messenger RNA för ytaktiva proteiner (SP) A, B och C i fosterlungan ., Ökningen av produktionen av ytaktivt protein anses vara associerad med en ökning av typ 2-alveolära epitelceller, eftersom In vivo-och in vitro-studier av fostermöss visar att exponering för intraamniotiska LPS ökar typ 2-alveolära epitelceller. Konsekventa observationer har gjorts på kaniner och får där intra-amniotiska eller intratrakeal injektion av IL-1α eller LPS resulterade i ökad mRNA uttryck av SP-A och-B i fostrets lungor ., Vi har nyligen visat att fostrets lungsvar på intrauterin inflammation medieras, åtminstone delvis, av prostaglandiner .
hos får orsakar intrauterin inflammation lunginflammation med ökade mRNA-nivåer av inflammatoriska cytokiner IL-1β, IL-6 och IL-8 och kemokiner IP-10 och MIG inom 24 timmar ., Reducerat uttryck för mikrovaskulära markörer (vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), VEGF-receptor 2, endotelialt kväveoxidsyntas (Enos), tyrosinproteinkinas-receptor (Tie-2) och trombocyt endotelial celladhesionsmolekyl (PECAM)) inträffar mellan 1 och 4 dagar efter exponering för LPS .
Inflammationsinducerade förändringar av fostrets pulmonella vaskulära utveckling inkluderar glatt muskelhypertrofi och avsättning av kollagen i det adventititiella skiktet av pulmonell resistens arterioler ., Vi har nyligen observerat att dessa förändringar i pulmonell vaskulatur är förknippade med en ökning av pulmonell vaskulär resistens och efterföljande minskning av pulmonell blodflödet i fostret vid 2 och 4 dagar, respektive, efter intra-fostervatten LPS exponering.
strukturell ombyggnad av luftrummet sker 7 dagar efter intraamniotisk injektion av LPS hos får, vilket resulterar i närvaro av färre och större alveoler (20% minskning av alveolärt antal och 30% ökning av alveolär volym) och gallring av det alveolära epitelskiktet .,
en av de postnatala konsekvenserna av inflammationsinducerad vaskulär remodellering av fostrets lungor är persistent lunghypertension hos den nyfödda (PPHN). Detta tillstånd kännetecknas av ökad resistens mot pulmonellt blodflöde och höger till vänster växling över foramen ovale (fo) och ductus arteriosus (DA), vilket resulterar i minskad vänsterkammarutgång . PPHN ökar risken för BPD och hypoxemi, men ökar också av BPD ., Preterma lamm exponerade för en enda injektion av intraamniotiska LPS 7 dagar före leverans visade ökad pulmonell vaskulär resistens och höger till vänster shunting av blod genom DA inom 30 minuter efter leverans . LPS-exponering 2 eller 4 dagar före leverans har inte sådana djupgående effekter på lunghemodynamiken hos prematura lamm, vilket tyder på att den fulla omfattningen av vaskulär remodellering inte hade inträffat vid den tiden ., Med tanke på den pulmonella vaskulära och alveolära ombyggnad som demonstreras i fetala lamm som utsätts för intraamniotiska LPS, blir en orsakssamband mellan korioamnionit, BPD och PPHN alltmer uppenbar.
1.6.3. Hjärnan
hos för tidigt födda barn är perinatal hjärnskada en viktig orsak till utvecklingsförsening och livslånga neurologiska funktionsnedsättningar som mental retardation, cerebral pares och lärande och beteendeunderskott . I USA är de beräknade livstidskostnaderna för personer födda med mental retardation 51,2 miljarder dollar och 11,5 miljarder dollar för personer födda med cerebral pares ., Det finns robusta epidemiologiska bevis som kopplar samman perinatal hjärnskada, särskilt cerebral pares, periventrikulär leukomalaci och intraventrikulär blödning, med intrauterin inflammation . Exponering för histologisk korioamnionit i kombination med nedsatt placental perfusion har visats öka risken för dåliga neurologiska och neurokognitiva resultat vid 2 års korrigerad ålder hos barn födda mycket för tidigt födda . Liknande observationer gjordes vid 8 års ålder hos barn som utsattes för allvarlig histologisk korioamnionit ., Histologisk korioamnionit är också associerad med en ökad förekomst av talfördröjning och hörselnedsättning vid 18 månaders korrigerad ålder hos spädbarn födda mycket prematura . Dessutom har histologisk korioamnionit orsakad av bakteriell och virusinfektion förknippats med en ökad risk för autismspektrumstörningar och schizofreni . Det senaste arbetet tyder på att ihållande inflammation är ansvarig för fenotypiska abnormiteter som observerats i autism, medan en latent inflammatorisk process i utero verkar ansvarig för schizofreni-specifik hjärna och beteendeavvikelser .,
ett antal kliniska studier har identifierat potentiella mekanismer för samband mellan korioamnionit och negativa neurologiska resultat. En direkt effekt av immunaktivering demonstreras genom studier som visar att intrauterin inflammation är kopplad till diffus vit materiaskada i hjärnan hos prematura nyfödda, på grund av aktivering av en systemisk inflammatorisk kaskad .
chorioamnionit har associerats med nedsatt fetal och nyfödd hjärtfunktion , vilket kan äventyra hjärnans blodflöde., Lägre blodtryck och högre koncentrationer av inflammatoriska mediatorer har visats i den systemiska cirkulationen hos spädbarn med mycket låg födelsevikt som exponerats för korioamnionit . Yanowitz et al. visat att cerebral syretillförsel förändras hos för tidigt födda barn som utsätts för korioamnionit. Dessa observationer tyder på att cerebralt blodflöde och/eller autoregulering av cerebralt blodflöde försämras hos spädbarn födda efter exponering för korioamnionit.,
nedsatt cerebral autoregulering anses vara en av de främsta bidragsgivarna till hjärnskada hos prematura nyfödda och har tidigare visats hos prematura barn under de första 120 timmarna efter födseln . Nedsatt cerebral autoregulering kan vara vanligare hos nyfödda födda efter exponering för intrauterin inflammation; det finns dock begränsade data som direkt stöder detta påstående.
Data från djurförsök överensstämmer med humanstudier för att visa effekter av intrauterin inflammation på den utvecklande hjärnan., Kaninvalpar exponerade för en enda intra-amniotisk injektion av E. coli visade periventrikulära lesioner dokumenterade i form av karyorrhexis (nukleär fragmentering) av glialceller och minskad densitet och disorganisering av vit substans . I fetala får, kronisk administrering av intraamniotiska LPS härrörande från E. coli resulterade i skador på subkortikala vita substansen i form av astrocytos och en minskning av oligodendrocytantalet . Intravenös administrering av LPS till fetala lamm orsakade diffus skada och fokal PVL i vit substans ., Hos avkomman till gravida råttor som exponerats för en enda intraperitoneal injektion av LPS observerades en minskning av myelinering, eventuellt på grund av minskat antal och/eller funktion av oligodendrocyter .
nyligen genomförda experiment som undersöker effekten av intrauterin inflammation på cerebral hemodynamik har visat att inom 15 minuter efter leverans ökar carotid arteriellt blodflöde och tryck hos prematura lamm 2 dagar efter exponering för LPS . Dessutom visade sig carotidartärtrycket ökas 1 timme efter för tidig leverans av lamm 7 dagar efter exponering för LPS ., Sådana störningar i cerebral hemodynamik kan öka känsligheten för hjärnskada hos prematura nyfödda.
Vi har visat en ökning av inflammatorisk cytokin mRNA uttryck i den periventrikulära och subkortikala vita substansen och periventrikulär vaskulär skada och blödning, 48 till 96 timmar efter exponering för intra-amniotiska LPS, och ökad cerebral perfusion efter 4 och 5 dagar i prematura foster får ., Detta fynd överensstämmer med observationen att cerebral DO2 ökar hos prematura fosterfår som utsätts för intraamniotiska LPS, vilket indikerar en ökad cerebral metabolisk efterfrågan före födseln .
inflammatoriska cytokiner som frigörs under intrauterin inflammation har föreslagits som en möjlig orsak till hjärnskada som observerats i djurstudier ., De potentiella mekanismerna för inflammatorisk cytokinininducerad hjärnskada innefattar följande: (1)en direkt effekt på den cerebrala vaskulaturen som orsakar cerebral hypoperfusion och ischemi , (2)aktivering av blodkoagulatorer som resulterar i kapillärtrombos och nekros av vit substans ,(3) aktivering av mikroglia, vilket orsakar en direkt toxisk effekt på oligodendrocyter och myelin via mikroglial produktion av proinflammatoriska cytokiner, neuronal förlust och nedsatt neuronal vägledning ., Microglial aktivering genererar också fria radikaler som orsakar död av omogna oligodendrocyter, (4)ökad permeabilitet av blodhjärnbarriären, vilket möjliggör direkt passage av mikrobiella produkter och cytokiner i hjärnvävnaden .
1.6.4. Retina
nya bevis tyder på ett samband mellan chorioamnionit och retinopati av prematuritet (ROP). Högre andel ROP har visats hos spädbarn födda till mödrar med histologisk och klinisk korioamnionit i förhållande till mödrar utan korioamnionit ., Korioamnionit och åtföljande fetalt inflammatoriskt svarssyndrom kan öka risken för ROP genom att direkt sensibilisera den utvecklande näthinnan till syreinducerade förändringar i VEGF tillgänglighet och efterföljande vaskulär utveckling och/eller genom att orsaka systemisk hypotension vilket resulterar i retinal hypoperfusion/ischemi . Frekventa, intermittenta hypoxiska händelser är förknippade med svår ROP . Dessa kliniska data indikerar ett behov av experimentella studier för att belysa de patofysiologiska mekanismer som ligger till grund för den ökade risken för ROP hos spädbarn som utsätts för korioamnionit.
1.6.5., Njurar
kliniska data som visar en effekt av korioamnionit på den utvecklande njuren är begränsade. I en studie av kvinnor med för tidig prematur hinnbristning var granar associerade med oligohydramnios . Eftersom fostrets urinproduktion är en viktig del av fostervätskans volym, föreslår detta en minskning av fostrets njurfunktion, kanske som en följd av omfördelat blodflöde bort från fostrets njurar . Liknande observationer har gjorts hos vuxna patienter som lider av septikemi, där oliguri anses vara en manifestation av njurinflammation ., Korioamnionit har förknippats med njur-och elektrolytavvikelser hos prematura nyfödda som behandlas med indometacin, vilket tyder på korioamnionit kan påverka njurutvecklingen negativt .
experimentella bevis från vårt laboratorium har visat att prematura fosterfår som utsätts för intrauterin inflammation har en minskning av nefronantalet ~20% ., Detta kan predisponera för tidigt födda barn utsätts för korioamnionit till nedsatt njurfunktion under nyföddhetsperioden och en ökad risk för högt blodtryck och nedsatt njurfunktion senare i livet, i enlighet med Brenner hypotesen . Vid denna tidpunkt är effekterna av intrauterin inflammation på njurutveckling och funktion och hur det leder till en minskning av antalet nefroner som bildas i njuren i stor utsträckning okända., Ytterligare studier krävs för att bestämma mekanismerna bakom inflammationsinducerad minskning av nefronantalet och omfattningen av njur-och kardiovaskulära konsekvenser hos nyfödda och vuxna.
2. Sammanfattning
tillgängliga kliniska, epidemiologiska och experimentella data indikerar att chorioamnionit spelar en viktig roll för att predisponera för tidigt födda barn till multipel organsjukdom., Ytterligare undersökning krävs för att förbättra vår förståelse av den mekanism(er) som ligger till grund för förändringar i utveckling och funktion hos prematura kardiorespiratoriska, centrala nervsystemet, visuella och njursystem. Förbättrad prenatal screening för chorioamnionit och identifiering av effektiva behandlingsstrategier för för tidigt födda barn som utsätts för intrauterin inflammation kommer sannolikt att ge en bättre prognos för spädbarn som löper risk för multipel organsjukdom som ett resultat av exponering för inflammation före födseln.,
bekräftelser
författarna erkänner tacksamt finansieringsstöd från National Health and Medical Research Council och Victorian Government ’ s Operational Infrastructure Support Program.