MEDSAFE (Svenska)
Publicerad: September 2012
PML: en sällsynt men allvarlig sjukdom
Prescriber Update 33(3): 21-23
September 2012
Konjointly framställd av Medsafe och Australian Therapeutic Goods Administration
immunmodulerande läkemedel har uppstått som en klass av läkemedel i samband med utvecklingen av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
medvetenhet om riskfaktorer och tidigt erkännande av symtom är viktigt eftersom tidig diagnos sannolikt kommer att förbättra prognosen1.
Vad är PML?,
PML är en sällsynt, men ofta dödlig, demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet (CNS). PML orsakas av lytisk infektion av oligodendrocyter och astrocyter vilket resulterar i flera områden av demyelinering i CNS.
PML-lesioner är typiskt asymmetriska demyelinerade plackområden med oregelbundna gränser, omgivna av makrofager och oregelbundna astrocyter med stora, flera kärnor.2 Vid magnetisk resonanstomografi (MRT) visar lesionerna vanligen inte ödem, Masseffekt eller gadoliniumförbättring, vilket är vanligt vid multipel sklerosi2.,
patienter med PML kan ha en mängd olika symtom, inklusive muskelsvaghet, sensoriskt underskott, kognitiv dysfunktion, språkstörning och/eller koordinations-och gångsvårigheter.3
Vad orsakar PML?
PML orsakas av ett humant polyomavirus, JC-virus. Viruset namngavs efter patienten från vilken viruset ursprungligen odlades, John Cunningham. Cirka 50% av världens befolkning är infekterade med viruset när de når 20 års ålder, även om de flesta är asymptomatiska4., Efter initial virusinfektion förblir viruset quiescent i njurarna, benmärgen och lymfoidvävnaden3.
hos immunkompromiserade individer kan quiescentviruset återaktivera, komma in i blodströmmen och sedan få tillträde till CNS där det infekterar oligodendrocyter och astrocyter. Infektion av dessa celler leder till celldöd, och den resulterande demyelinationen ger de neurologiska tecknen och symtomen på PML5.,
virus som isolerats från hjärnorna hos individer med PML har en genomisk omläggning i regleringsområdet som inte finns i de stammar som är ansvariga för initial infektion4, 5.
vilka är riskfaktorerna?
patienter som är immunsupprimerade eller har ett fel i immunsystemet löper större risk att utveckla PML. Cellmedierade immunitetsstörningar är de stora immunologiska störningarna som predisponerar individer för utvecklingen av PML4.,
PML fall har rapporterats hos patienter med HIV, lymfoproliferativa sjukdomar, maligniteter, patienter som behandlas med immunsuppressiv behandling efter transplantation av fasta organ och reumatiska sjukdomar såsom systemisk lupus erythematosus6, 7.
immunsuppressiva läkemedel som har associerats med PML inkluderar cyklofosfamid, kortikosteroider, mykofenolatmofetil och monoklonala antikroppar inklusive natalizumab (Tysabri), rituximab (Mabthera) och alemtuzumab (MabCampath)8.
Hur diagnostiseras PML?,
diagnos bör övervägas hos alla patienter med riskfaktorer som uppvisar progressiva neurologiska tecken eller symtom och som har Mr-tecken på flera karakteristiska lesioner. De tidiga tecknen på PML är ofta relaterade till kognitiv dysfunktion, som uppträder som mental långsamhet,desorientering och beteendeförändringar2. Motoriska och sensoriska störningar som kännetecknas av brist på koordination, gångrubbningar, ataxi, hemipares eller visuella underskott kan också påträffas vid presentationstillfället2. Kramper, språkproblem och huvudvärk kan förekomma men är mindre vanliga., Dessa tecken och symtom utvecklas under några veckor och döden kan inträffa veckor till månader efter diagnosen.
diagnosen kan bekräftas genom detektion av JC-virus DNA eller proteiner genom in situ-hybridisering eller immunohistokemi på ett hjärnbiopsiprov, eller genom detektion av JC-virus DNA i CSF genom kvantitativ PCR3. Ett negativt PCR-resultat utesluter emellertid inte diagnosen PML, särskilt tidigt i sjukdomen.
hur många fall har rapporterats?
en sökning av databaserna för biverkningar i Australien och Nya Zeeland fann 27 rapporter om PML (Tabell 1)., Många av dessa rapporter hade flera riskfaktorer inklusive tidigare eller samtidig immunsuppressionsbehandling, underliggande sjukdom och kemoterapi. Majoriteten av rapporterna var associerade med monoklonala antikroppar, rituximab och natalizumab. Detta kan dock bero på ökad medvetenhet om PML i samband med dessa speciella läkemedel.
tabell 1: rapporter från Australien och Nya Zeeland om PML i samband med immunmodulerande läkemedel till juni 2012
| medicin | Nej., of reports |
|---|---|
| Rituximab* | 13 |
| Natalizumab | 12 |
| Alemtuzumab | 1 |
| Cyclophosphamide* | 1 |
| Prednisolone* | 1 |
| Mycophenolate mofetil# | 1 |
| Tacrolimus# | 1 |
| Dexamethasone# | 1 |
*Co-suspect medicines in one report
#Co-suspect medicines in one report
How is PML treated?,
förbättrad chans att överleva är förknippad med tidig diagnos, yngre ålder vid diagnos och om sjukdomen är begränsad till en lob av hjärnan1.
nuvarande behandling av PML är begränsad och är i allmänhet stödjande till sin natur. Den nuvarande behandlingsstrategin för PML hos HIV-negativa patienter är att återställa värd adaptivt immunsvar genom att stoppa eller minska immunosuppression3. Det finns för närvarande inga specifika antivirala läkemedel för JC-viruset.
återhämtning av immunsystemet kan utlösa immunrekonstituering inflammatoriskt syndrom (IRIS)., Hos HIV-negativa patienter med PML-IRIS är den nuvarande behandlingen kortikosteroider för att minska det inflammatoriska responset3.
viktiga meddelanden
- PML är en sällsynt men potentiellt dödlig sjukdom.
- patienter med nedsatt immunförsvar på grund av immunmodulerande läkemedel eller sjukdomar löper risk att utveckla PML.
- en diagnos av PML bör övervägas för alla patienter med riskfaktorer som uppvisar progressiva neurologiska tecken eller symtom.
- tidig diagnos är förknippad med en förbättrad chans att överleva.,
- Vermersch P, Kappos L, Guld R, et al. 2011. Kliniska resultat av natalizumab-associerad Progressiv Multifokal Leukoencefalopati.Neurologi 76: 1697-704.
- Stor EO. 2010. Progressiv Multifokal Leukoencefalopati hos patienter med immunmodulerande terapier. Årlig översyn av Medicin 61: 35-47.
- Tan CS, Koralnik IJ. 2010. Progressiv Multifokal Leukoencefalopati och andra störningar orsakade av JC-virus: kliniska egenskaper och patogenes.Lancet Neurology 9: 425-37.
- Berger JR, Khalili K. 2011., Patogenesen av progressiv multifokal leukoencefalopati. Upptäckten Medicin 12: 495-503.
- Tyler KL. 2010. Progressiv Multifokal Leukoencefalopati: kan vi minska risken hos patienter som får biologiska immunmodulerande terapier? Annals of Neurology 68: 271-4.
- Molloy ES, Calabrese LH. 2009. Progressiv Multifokal Leukoencefalopati: en nationell uppskattning av frekvensen i systemisk lupus erythematosus och andra reumatiska sjukdomar. Artrit och reumatism 60: 3761-5.
- Holman RC, Torok TJ, Belay ED, et al. 1998., Progressiv Multifokal Leukoencefalopati i USA, 1979-1994: ökad dödlighet i samband med HIV-infektion. Neuroepidemiologi 17: 303-9.
- Piccinni C, Sacripanti C, Poluzzi E, et al. 2010. Starkare association av läkemedelsinducerad Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML) med biologiska immunmodulerande medel. European Journal of Clinical Pharmacology 66: 199-206.