Metformin och typ 2 diabetes mellitus | primärvård
introduktion
fördelarna med behandling av typ 2 diabetes mellitus (DM2) är kopplade till dess inverkan på mikrovaskulära och makrovaskulära komplikationer i samband med långvarig hyperglykemi. 1929 upptäcktes insulin och på femtiotalet började användningen av sulfonylureas och biguanider. Specifikt marknadsfördes metformin 1957, vilket markerar 50 år av dess användning inom diabetesområdet., Men det var inte förrän 1998 som han släppt resultatet av den största undersökning av intervention hos patienter med T2DM, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) visade att intensiv behandling av hyperglykemi att det på lång sikt kan minska förekomsten av mikrovaskulära komplikationer, men endast i den undergrupp av överviktiga patienter som behandlats med metformin, sjuklighet och dödlighet cardiovascular1 (fig. 1)., Publiceringen av dessa resultat återupptog användningen av detta läkemedel, som har gått från att vara begränsad till att för närvarande ligga till grund för behandlingen av DM2, vilket rekommenderas av de senaste riktlinjerna för klinisk praxis 2-4 och standarden för jämförelse av nya läkemedel och terapeutiska strategier.
Figur 1 Fördelar med metforminbehandling i UKPDS1-studien. 1.,704 överviktiga patienter randomiserades till konventionell behandling (411) eller intensiv behandling: metformin (342), sulfonylurea (542) eller insulin (409). ACV: stroke, DM: diabetes mellitus; AMI: akut hjärtinfarkt. * Signifikanta skillnader från insulin och sulfonylurea.,
denna artikel kommer att uppdatera bevisen på fördelarna med metforminbehandling i DM2 både ensam och i kombination med andra orala läkemedel och insulin, liksom den växande kritiken av dess kontraindikationer för risken för laktacidos.,
farmakologiska effekter av metformin och kontraindikationer
verkningsmekanism och fördelaktiga effekter
den huvudsakliga verkningsmekanismen för metformin är minskningen av glukosproduktionen i levern genom att minska leverglukoneogenesen, även om det i mindre utsträckning ökar glukosupptaget i muskelcellen5, 6. Metformin är den enda rekommenderade biguaniden, både hos vuxna och hos ungdomar och barn över 10 år, eftersom fenformin och buformin har en oacceptabelt hög risk för laktacidos.6,
dess effektivitet liknar den hos sulfonylureas (minskningar av HbA1c mellan 1,5 och 2%), men utan att producera viktökning eller hypoglykemi och är associerad med en minskning av blodtryckssiffror, triglycerider, totalt kolesterol och lågdensitetslipoproteiner, PAI-1 och andra markörer för vaskulär inflammation5,6. I en nyligen genomförd Cochrane-metaanalys observerades ingen viktminskning i kliniska prövningar jämfört med placebo eller diet, men mindre viktökning observerades i studier mot sulfonureider, glitazoner eller insulin5., Det elimineras via njurvägen utan att metaboliseras.
dosering och doseringsschema
en tablett per dag (850 mg) bör startas med huvudmåltiden för att mildra gastrointestinala biverkningar. Doserna bör ökas varannan till varannan vecka till maximalt 2 till 3 tabletter beroende på det kliniska svaret, eftersom svaret är dosberoende. 85% av patienterna uppnår maximal minskning av HbA1c (2%) med doser på 2 000 mg, utan ytterligare minskningar när de når 2 500 mg6. Men 2.,550 mg var den genomsnittliga dagliga dosen som användes i UKPDS1-studien.
biverkningar
den vanligaste biverkningen är gastrointestinal intolerans: buksmärta, flatulens och speciellt diarré (30%), som är dosberoende, självbegränsande och övergående och vanligtvis efterges genom att minska dosen av läkemedlet. 5% av patienterna tolererar inte ens minsta dosen6. Andra effekter, såsom metallisk smak, är mycket mindre frekventa. Vitamin B12 absorptionsunderskott, observerat hos 30% av patienterna, orsakar sällan skadlig anemi.,
den allvarligaste negativa effekten, även om den är mycket sällsynt, är laktacidos, vilket har lett till dess kontraindikation vid njur-eller hjärtsvikt och andra situationer som predisponerar för det (Tabell 1). Behandlingen bör tillfälligt avbrytas vid akut hjärtinfarkt (AMI), svåra infektioner och andra situationer som predisponerar för akut njursvikt eller acidos (uttorkning, svår diarré). Planerad större operation bör avbrytas 48 h tidigare., Vid radiologiska skanningar med joderad kontrast är det tillräckligt att avbryta det på testdagen.
laktacidos associerad med metformin
risken för laktacidos har varit det största hindret för användningen av metformin, trots att det finns tillgängligt på marknaden sedan 1957. Det är mycket sällsynt och dess förekomst uppskattas till cirka 3 fall per 100 000 patienter / år6., Nästan alla fall har inträffat hos individer med njurinsufficiens och i situationer med hypoxemi, såsom chock, där dödligheten är upp till 50% 7. Under de senaste åren har metformins roll vid laktacidos ifrågasatts och man har kommit fram till att det kan vara ett icke-orsakssamband hos patienter med svår akut sjukdom7-9 och att det till och med kan ha en skyddande effekt på mortaliteten i samband med laktacidos hos patienter som tar IT7., I observationsstudier har patienter som behandlas med metformin en risk för laktacidos som är lika med eller lägre än för alla diabetiker10, 11. Faktum är att inget samband mellan metformin och laktacidos eller laktacidkoncentrationer har visats i Cochrane review, som omfattar 206 jämförande kliniska prövningar och kohortstudier sedan 1959 (47 846 patientår som behandlats med metformin och 38 221 patientår i kontrollgrupperna)8., I samma översyn var det ingen skillnad i incidensen av laktacidos (skillnad, 0.00); de övre gränserna för 95% konfidensintervall var 6, 3 per 100 000 för metformin och 7, 8 för jämförelseer8. Dessutom har olika observationsstudier visat att metformin används hos patienter med njur-eller hjärtinsufficiens hos vilka det teoretiskt är kontraindicerat, utan ökning av incidensen av laktacidos observerad10-15 (Tabell 2). Således varierar andelen patienter med någon kontraindikation från 25 till 75% 16., Fall fortsätter dock att publiceras, vilket tolkas som en publikationsfördelning i fall där denna komplikation uppstår hos en patient som behandlas med metformin7, 9.
Sammanfattningsvis är antalet fall av metforminrelaterad laktacidos låg med tanke på den utbredda användning som för närvarande görs. Det faktum att metformin har använts utan problem hos patienter med kontraindikationer kan tolkas som bevis för att det inte producerar mjölksyraacidos.9, Fall av överdosering av laktacidos hos unga patienter med självmordstankar tyder dock på att ackumulering av metformin vid njursvikt kan utlösa laktacidos hos riskpatienter. Men om fall av överdosering utesluts, experter tror att de flesta fall inte orsakas direkt av metformin7, 9, 17.
ska metforminkontraindikationer ändras?,
metformin är kontraindicerat huvudsakligen i situationer som predisponerar för laktacidos: njursvikt (på grund av risken för ackumulering av läkemedel), situationer som predisponerar för hypoxi (kronisk hjärtsvikt eller andningssvikt), cirros med leversvikt, alkoholism och i akuta situationer som uttorkning, AMI eller chock (Tabell 1)., Det kan ordineras hos äldre patienter, även om glomerulär filtrering alltid bör beräknas tidigare, eftersom serumkreatinin inte är ett tillförlitligt mått på njurfunktionen hos äldre, särskilt hos kvinnor.
om metforminkontraindikationer strikt följdes, skulle ett stort antal patienter berövas fördelarna med behandlingen, så många författare förespråkar att inte systematiskt avbryta det eftersom det inte finns tillräckliga bevis för att rättfärdiga16-20., För McCormack et al17 uppväger fördelarna med metforminbehandling hos patienter med njur-eller hjärtsvikt den potentiella risken för laktacidos.
metformin och njursvikt
databladet i USA betraktar kreatinin som en kontraindikation> 1,5 mg/ml hos män och 1,4 hos kvinnor, medan det i Europa är kontraindicerat för glomerulär filtrering mindre än 60 ml / min, och i vissa regionala riktlinjer är det tillåtet upp till värden som inte är lägre än 30 ml / min19,20., Det finns emellertid inga bevis på graden av njurfunktion som skyddar eller predisponerar för mjölksyraacidos. I en klinisk studie där 393 patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin mellan 1, 3 och 2, 2 mg/dl) tillsammans med andra kroniska sjukdomar som också kontraindicerat metformin (ischemisk hjärtsjukdom, kol och hjärtsvikt) randomiserades till att följa eller avbryta metformin, utan skillnad i komplikationer och inga fall av laktacidos observerades under 4-årsperioden15., Författarna drar slutsatsen att det kan användas så länge serumkreatinin inte överstiger 2,2 mg / ml och anser inte att dess suspension är nödvändig när det finns ischemisk hjärtsjukdom, kol eller hjärtsvikt15. Å andra sidan har 2 brittiska populationsstudier nyligen publicerats som analyserar den glomerulära filtreringshastigheten beräknad genom modifiering av Diet i njursjukdom (Mdrd) formel hos diabetespatienter, i syfte att fastställa en säker tröskel för recept19, 20. I studien av Warren et al19, med 11.,297 diabetiker som behandlas med metformin, en glomerulär filtreringshastighet på 40 ml/min eller till och med 36 ml/min är inställd som den nedre gränsen för deras recept, vilket skulle omfatta alla patienter som behandlas med läkemedlet. I denna studie hade 25,5% av patienterna kontraindikationer för att ha glomerulärt filtrat 20. Detta förslag verkar mycket rimligt med tanke på det stora antalet äldre människor som skulle kunna berövas fördelarna med metforminbehandling genom den utbredda användningen av MDRD., Å andra sidan bör det insisteras på att lära patienten att han omedelbart ska avbryta den mot bakgrund av en akut situation som predisponerar för mjölksyraacidos (Tabell 1).
metformin och hjärtsvikt
metformin är kontraindicerat vid hjärtsvikt som kräver läkemedelsbehandling i Europa, medan i USA endast i klasserna III-IV i klassificeringen av New York Heart Association (NYHA)., Olika observationsstudier visar dock att behandling med metformin är säker hos patienter med hjärtfel13, 14, 16 och vissa författare föreslår att det inte ska kontraindiceras i denna situation14-18. I 2 observationsstudier utförda i Skottland (Tayside), 13 och i United Unidos14, som följde patienter i minst ett år efter urladdning, har vi observerat betydande minskningar av sjukhusvistelser (odds ratio = 0,87), 13 och i allorsaksdödlighet (eller = 0,70 och 0,86)13,14, jämfört med andra orala läkemedel eller insulin., Med tanke på dessa resultat verkar det rimligt att bibehålla metformin om patienten är etablerad17, 18 och att avbryta det,åtminstone tillfälligt, i situationer med förvärring eller förvärring av hjärtsvikt17. Produktdatabladet bör förmodligen modifieras och kontraindiceras endast vid svår hjärtsvikt (klass III och IV i NYHA-klassificeringen), det vill säga när dyspné väsentligt begränsar patientens aktivitet och därför är risken för akut dekompensation högre.,
metformin som läkemedel i Första Valet
både den Amerikanska (ADA) och Europeiska diabetes samhällen (EASD) gemensamt dokument om behandling av DM24 och International Diabetes Federation (IDF)guidebok 3 Överväga metformin som läkemedel i första valet, som monoterapi, med andra orala läkemedel och insulin reserverade för kombinerad behandling med metformin (fig. 2)., Dessa rekommendationer och behandlingsalgoritmen har införlivats i 2007 ADA standards of Care annual recommendation document (finns på: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).
det hade traditionellt rekommenderats att börja med metformin hos överviktiga patienter och med en sekretagogue hos patienter med normal vikt., Båda riktlinjerna anser dock att metformin alltid är av val, eftersom det har tydliga fördelar jämfört med resten av de orala läkemedlen eftersom det förbättrar insulinkänsligheten och inte innebär viktökning eller hypoglykemi3, 4.
för att avgöra om glitazone kan vara att föredra som ett första läkemedel, Anta (Diabetes Resultatet Progression Rättegång) studie var utformade som randomiserade 4,360 patienter med DM2 utan behandling med psykofarmaka innan de får upp till 8 mg rosiglitazon, upp till 15 mg glibenklamid och upp till 2 g metformin21., Den kumulativa incidensen av monoterapisvikt (huvudvariabel) vid 5 år var 15% med rosiglitazon, 21% med metformin och 34% med glibenklamid, med en relativ riskreduktion på 32% (rosiglitazon jämfört med metformin) och 63% (rosiglitazon jämfört med glibenklamid). Rosiglitazon hade större viktökning och ödem än metformin och glibenklamid, men färre gastrointestinala effekter än metformin och färre hypoglykemi än glibenklamid., Även om glykemiska kontrollresultat förefaller bättre med rosiglitazon, med tanke på den högre kostnaden och den högre frekvensen av biverkningar av rosiglitazon, förblir metformin det valfria läkemedlet.,
kombinerad behandling av metformin med andra perorala läkemedel
för att förbättra den glykemiska kontrollen när monoterapi misslyckas alla behandlingsriktlinjer föreslår att man lägger till ett andra peroralt läkemedel2, 3, även om den senaste ADA / EASD4 föreslår på samma nivå tillägg av nattligt insulin (det alternativ som den anser vara mest effektivt), en sulfonureid (det mest ekonomiska alternativet) eller en glitazon (alternativet med lägre risk för hypoglykemi) (fig. 2)., Motiveringen av kombinationsbehandling baseras inte bara på misslyckandet av långvarig monoterapi utan på det faktum att det är möjligt att dra nytta av den synergistiska effekten av olika verkningsmekanismer för droger.
kombinationen av metformin och en sulfonureid utgör sambandet med den största erfarenheten av användning. Tillsatsen av metformin till patienter som behandlas med sulfonureid minskar HbA1c med 1,5 till 2 poäng utan att signifikant öka antalet hypoglykemier2, 5, 6., Andra orala läkemedelsföreningar har också visat sig vara effektiva, även om de observerade minskningarna av HbA1c beror på styrkan hos det tillsatta läkemedlet och inte är större än de som beskrivs med kombinationen av sulfonureid plus metformin2. Gedaps-gruppen i sin nya algoritm (tillgänglig på: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) väljer denna förening, även om den också överväger tillsatsen av nattligt insulin som ett valfritt alternativ (fig. 3)., En interimsanalys av REKORDSTUDIEN (rosiglitazon utvärderat för Hjärtresultat och reglering av glykemi vid Diabetes) har nyligen publicerats där rosiglitazon som tillägg till sulfonylurea eller metformin jämfördes med kombinationen sulfonylurea och Metformin, utan några signifikanta skillnader i kardiovaskulär morbiditet och mortalitet mellan de tre regimens22., Men fram till det slutgiltiga resultatet av denna studie är kända (slutet av 2008), kommer vi inte att kunna veta om du, som fastställts av ADA/EASD algoritm, Föreningen för glitazone plus metformin kan anses vara på samma nivå som sulfonylurea plus metformin4.
Figur 3 gedaps grupp typ 2 diabetes mellitus behandlingsalgoritm. Finns i: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. I streckad linje, andra alternativ att överväga., om det är kontraindicerat eller inte tolereras, överväga andra droger (vanligtvis en sulfonureid). böverväga glitazon om det finns bukfetma: lägre risk för hypoglykemi men högre kostnad än sulfonylurea. om patienten tar 2 eller flera orala läkemedel, behåll samma dos av metormin och utvärdera avbryta resten. vanligtvis: metoformin plus sulfonylureas plus glitazon.,
Association of metformin-sulfonylurea och mortalitet
I UKPDS-studien testades denna förening med hjälp av den slumpmässiga tilldelningen av behandling med metformin i en undergrupp av patienter med dålig kontroll trots maximala doser av sulfonylurea (clorporpramida eller glibenklamid) och observerades vara av 6,6 års uppföljning en signifikant ökning av mortaliteten i samband med diabetes (RR = 1,96, p = 0,0039) jämfört med gruppen som fortsatte med enbart sulfonylurea, vad du ifrågasatte säkerheten för denna kombination1., Författarna tillskrivs detta faktum till slumpmässighet eftersom, förutom det lilla antalet händelser, båda grupperna presenterade en lägre än förväntad dödlighet jämfört med den totala kohorten av studien. Trots att dödligheten var högre hos patienter som behandlades med kombinationen var det totala antalet kardiovaskulära händelser liknande1. Å andra sidan, en observationsstudie av den skotska Tayside-gruppen under decenniet 1991-2000, i en befolkning på 5.,730 patienter uppvisade också en högre justerad kardiovaskulär mortalitet hos patienter behandlade med kombination (OR = 2, 43) eller sulfonureid enbart (OR = 1, 70) jämfört med metformin sola23. En minskning av justerad kardiovaskulär mortalitet på 38% (eller = 0, 62) observerades emellertid i undergruppen som påbörjade behandling med båda läkemedlen samtidigt. Slutligen har en annan observationsstudie nyligen publicerats med data från en post från Saskatchewan-regionen (Kanada) med den största provstorleken (12.,188 patienter) och även 10 års uppföljning (1991-2000). I denna studie var den justerade kardiovaskulära mortaliteten jämfört med enbart sulfonureid lägre i den grupp som behandlades med kombinationen metformin plus sulfonureid (OR = 0, 61) eller metformin (or = 0, 75)24. Trots dessa kontroverser är det för närvarande accepterat att denna förening är säker och av förstahandsval när någon av de 2 läkemedlen i monoterapi misslyckas2-4,6 och så samlas den in i gedaps-gruppens algoritm (fig. 3).,
kombinationsbehandling med insulin med metformin
När adekvat kontroll inte uppnås med 2 eller 3 orala läkemedel, är det bästa alternativet att tillsätta en nattdos insulin samtidigt som metformin bibehålls, snarare än enbart insulininsulinisering.2-4, 6. Viktökning och hypoglykemi är lägre än vid monoterapi med insulin.2,6 även hos patienter som behandlas med två eller flera doser insulin och dålig kontroll, är det lämpligt att tillsätta metformin, eftersom HbA1c och insulinbehov2,6 reduceras.,
slutsatser
metformin är för närvarande läkemedlet av förstahandsval i DM2, vilket erkänns av de viktigaste riktlinjerna för klinisk praxis, och är effektiv både i monoterapi och i kombination med andra orala läkemedel eller insulin. Dess bevisade fördelar när det gäller kardiovaskulära komplikationer och dödlighet observerades i UKPDS och den lägre risken för hypoglykemi och viktökning jämfört med andra terapeutiska alternativ gör det att föredra hos alla patienter med DM2., När det gäller kontraindikationerna av läkemedlet måste de förmodligen modifieras eftersom risken för laktacidos liknar risken för andra antidiabetiska läkemedel, även om deras kontraindikationer inte respekteras. Eftersom laktacidos är en sådan allvarlig komplikation, bör den inte ordineras vid svår njursvikt (glomerulär filtrering
viktiga punkter
• metformin är läkemedlet av förstahandsval hos både överviktiga och normopviktiga patienter och är effektivt både i monoterapi och i kombination med andra orala läkemedel eller insulin.,
• olika observationsstudier visar att patienter som behandlas med metformin har en lägre total och kardiovaskulär mortalitet än de som behandlas med andra orala läkemedel eller insulin.
* många observationsstudier visar att risken för laktacidos associerad med metformin är mycket låg och inte högre än för andra orala läkemedel trots att det används i en betydande andel av patienterna i vilka det teoretiskt är kontraindicerat.,
* med tanke på svårighetsgraden av laktacidos bör metformin undvikas vid kraftigt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtration • sulfonylurea-metformin-föreningen utgör kombinationen med större erfarenhet av användning, lägre kostnad och större effektivitet, även om långsiktiga fördelar inte är väl etablerade.
Primary Care Center la Mina. Institut Català De La Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcelona. Spanien.
Gedaps nätverk (Diabetes studiegrupp i primärvården).