Noll-LDL-hypotesen. Mot extremt låga LDL-koncentrationer/Revista Española de Cardiología (English Edition)
nya kliniska data visar att mycket lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol (LDL-C) nivåer är associerade med en ännu lägre förekomst av åderförkalkning relaterade sjukdomar. Metaanalyserna av Kolesterolbehandlingstrialisternas samarbete har visat en kontinuerlig linjär korrelation mellan LDL-reduktion och kardiovaskulär fördel.1 förbättrings-it-studien gav vetenskapliga bevis på ökade fördelar till en LDL-C-koncentration på 1.,3 mmol/L (50 mg/dL).2 proproteinkonvertas subtilisin Kexin typ 9-hämmare har snabbt antagits inom detta område och har gett läkare nya scenarier. Patienter med LDL-C-värden
0, 4 mmol/L (15 mg/dL) ses emellanåt, medan koncentrationer under 1, 3 mmol/L (50 mg/dL) är vanliga. LDL-C-koncentrationerna0, 4 mmol/l (15mg/dL) visar inga problem i säkerhetsanalyser; tvärtom är dessa koncentrationer förknippade med ännu högre kardiovaskulär fördel., De nyligen rapporterade GLAGOV-testdata bekräftar en fördel för aterosklerotisk placknivå genom att sänka LDL-koncentrationerna närmare 0, 52 mmol/L (20 mg/dL).3
kan vi leva med dessa extremt låga LDL-C-nivåer? Med andra ord, Vad är LDL: s fysiologiska funktion?
lågdensitetslipoprotein är det sista steget i lipoproteinmetabolismskaskaskaden och anses vara det fordon genom vilket kolesterol levereras till perifera vävnader genom LDL-receptorer (LDL-R). Några punkter måste dock beaktas., För det första har alla däggdjursceller kapacitet att syntetisera sitt eget kolesterol. Dessutom, i binjurarna, där kolesterol behövs för hormonsyntes, fångar cellerna externt kolesterol från high-density lipoprotein (HDL), snarare än LDL, genom scavenger receptor B1. Intressant är huvudorganet som tar emot LDL-partiklar levern. Cirka 3 av 4 LDL-partiklar avslutar sitt metaboliska liv i levern., Lever LDL / LDL-R-systemet är, tillsammans med HDL, den huvudsakliga vägen för att utsöndra kolesterol med gall i avföring, vilket är nästan den enda mekanismen för att bli av med kolesterol. När LDL-LDL-r-banan inte är tillräckligt effektiv ackumuleras LDL och infiltrerar artärväggen och inducerar plackbildning av atherom. Familial hyperkolesterolemipatienter, som kännetecknas av ett onormalt lågt antal LDL-R, är ett exempel på denna process.
låga plasmakoncentrationer av LDL-C på grund av en ökad katabolisk hastighet är resultatet av en högeffektiv LDL / LDL-r-väg., För första gången i historien står vi inför effekten av högeffektiva terapier som ökar aktiviteten på denna väg, vilket leder till extremt låga LDL-C-nivåer.
behöver vi LDL – C alls? Frågan är provocerande.
låga LDL – nivåer på grund av ökad katabolism bör inte jämföras med dem på grund av låga produktionshastigheter, som i hypobeta-och abetalipoproteinemi, vilka är sjukdomar som kännetecknas av svåra symtom på grund av apolipoprotein B-brist.
vilka andra funktioner kan ändras med mycket låga LDL-C-koncentrationer?, LDL-proteomiska studier visar att denna partikel, i motsats till HDL, bär–nästan uteslutande–proteiner kopplade till sin egen metabolism (apolipoprotein B:100 och andra apolipoproteiner).4 vissa vitaminer, såsom vitamin E, är associerade med lipoproteinsystemet. LDL-vitamin E har 2 funktioner: åtkomst till perifera vävnader genom LDL / LDL-r-systemet och skydd av LDL-partikeln själv från oxidation. En ökad LDL-r-aktivitet resulterar i en effektivare leverans av vitamin E., Å andra sidan modifieras vitamin E:LDL-C-förhållandet inte av proproteinkonvertas subtilisin kexin typ 9-hämmare, vilket upprätthåller dess antioxidantfunktion.
LDL transporterar giftiga ämnen, såsom endotoxinlipopolysackarid, i speciella situationer som septikemi. Genom att öka LDL-r-aktiviteten accelereras plasmaclearance av LDL-associerad lipopolysackarid, vilket har förknippats med en bättre prognos.5
När det gäller LDL-medierad perifer leverans bör vi ta hänsyn till lektioner från homozygot familjär hyperkolesterolemi patienter., Homozygot familjär hyperkolesterolemi är en funktionell pathway-situation med noll-LDL/LDL-r; inga kliniska effekter på grund av nedsatt LDL-medierad perifer leverans har dock rapporterats. Det har inte förekommit några rapporter om metabola eller immunförändringar, varken under fosterutveckling eller hos patienter som uppnått avancerad ålder6 och normala graviditeter har beskrivits. Detta tyder på en försumbar effekt av LDL / LDL-r-systemet på molekylär transport till perifera vävnader.,
Vi rekommenderar inte att man uppnår en noll-LDL-nivå, utan rekommenderar att extremt låga plasmakoncentrationer av LDL på grund av ökad LDL-r-aktivitet inte ska betraktas som skadliga. Detta är inte ett science fiction-uttalande, eftersom LDL-koncentrationer0, 4 mmol/l (15mg/dL) ofta ses, och inga biverkningar har rapporterats, bara fördelar.
Sammanfattningsvis, genom att öka LDL-r-aktiviteten, förbättras LDL/LDL-R-systemet, och därför måste mycket låga LDL-C-nivåer betraktas som en markör för optimal LDL/LDL-r-systemeffektivitet., Även om extremt låga LDL-C-koncentrationer som är sekundära till ökad LDL-r-aktivitet inte bör ses med oro, bör extrem försiktighet iakttas innan dessa data extrapoleras till den totala populationen tills mer omfattande säkerhetsdata finns tillgängliga.
intressekonflikter
föreläsningar och rådgivningsavgifter från Amgen, Sanofi och MSD.