PMC (Svenska)
utredare har flera design -, mätnings-och analysverktyg för att upptäcka och minska bias i epidemiologiska studier. Ett sådant tillvägagångssätt, ”negativa kontroller”, har använts på ad hoc-basis i årtionden. Ett formellt tillvägagångssätt har nyligen föreslagits för dess användning för att upptäcka förväxling, urval och mätning bias i epidemiologiska studier.,1,2 negativa kontroller i epidemiologiska studier är analoga med negativa kontroller i laboratorieexperiment, där utredare testar för problem med den experimentella metoden genom att lämna ut en väsentlig ingrediens, inaktivera hypotesen daktiv ingrediens eller kontrollera en effekt som skulle vara omöjlig genom den hypotesiserade mekanismen.,1 en placebobehandlingsgrupp i en randomiserad studie är ett exempel på en negativ kontrollexponering (lämnar ut en väsentlig ingrediens) som hjälper till att avlägsna bias som kan bero på deltagare eller utövare kunskap om en persons behandlingsuppgift—placebobehandlingen är mottaglig för samma biasstruktur som den faktiska behandlingen men är orsakssamband med resultatet av intresse.
negativa kontrollresultat är begreppsmässigt likartade men är subtilt olika eftersom de, till skillnad från exponeringar i en randomiserad studie, inte är under prövarnas kontroll., Den formella definitionen av ett negativt kontrollresultat är en som delar samma potentiella biaskällor med det primära resultatet men kan inte rimligen relateras till behandlingen av intresse. Till exempel, tidig screening ekokardiografi för öppetstående ductus arteriosus hos extremt för tidigt födda barn var associerad med en 4,3% absolut minskning av sjukhusdödlighet i en benägenhet-poäng matchad analys av en populationsbaserad kohort.,3 för att hjälpa till att kontrollera kvarvarande bias från omättad confounding upprepade undersökarna analysen med sena infektioner som ett negativt kontrollresultat under antagandet att alla källor till okontrollerad confounding i mortalitetsanalysen på samma sätt skulle leda till lägre förekomst av sen debut infektion (en effekt som skulle vara omöjlig med den hypotesiserade mekanismen). Upptäckten av ingen koppling mellan ekkokardiografiscreening och det negativa kontrollresultatet gav ytterligare stöd för slutsatsen från den primära analysen.,
hittills har nästan alla diskussioner och tillämpningar av negativa kontrollresultat fokuserat på användning i observationsstudier för att upptäcka omässad förväxling.4,5 med tillräcklig provstorlek och korrekt fördelning skyddas randomiserade försök från förvirrande bias vid uppskattning av en intention-to-treat-effekt.confounding, selection och measurement bias kan dock fortfarande hota prövningens giltighet under många omständigheter som regelbundet uppstår., Till exempel kan även maskerade försök med aplacebo-kontroll vara sårbara för bias om behandlingen har negativa effekter (vilket leder till urvalsförspänning från differentiell avgång eller mätningsförspänning från avblåsande deltagare eller utövare). I denna synvinkel föreslår vi att negativa kontrollresultat kan vara ett värdefullt tillägg för att upptäcka återstående bias i randomiserade försök.
förvirrande och urvalsfördomar är av största oro i kliniska prövningar som rapporterar analyser utöver intention-to-treat. Till exempel innefattar försök med ofullkomlig vidhäftning ofta asbehandlade och per-protocol-analyser., As-behandlade analyser kan vara sårbara för förvirrande bias eftersom deltagarna analyseras enligt behandlingsregimen som de faktiskt följde oberoende av deras randomiserade uppdrag, vilket kan förvirras av prognostiska faktorer. Per-protokollanalyser begränsar analysen till deltagare som var anhängare av deras randomiserade uppdrag och kan vara sårbara för urvalsfördomar eftersom deltagare som är adherenta vanligtvis skiljer sig från dem som inte är det., Om både behandlingstilldelning och prognostiska egenskaper påverkar vidhäftning, med undantag för dem som inte är vidhäftande från analysen inducerar urvalsfördomar. Jämförelse av observerbara egenskaper mellan studiedeltagare som är anhängare till det tilldelade ingreppet och de som inte är vidhäftande kan hjälpa till att ge ledtrådar om potentialen för bias. Kontroll för dessa i As-treated och per-protocol analyser kan ta bort partiskhet.
sådana analyser (dvs. som behandlade och per protokoll) är dock inte längre enbart beroende av randomisering för inferens och är effektivt observationella analyser., Följaktligen finns det alltid oro för att statistiska justeringar är ofullkomliga eftersom de bara kan kontrollera fördomar från mätbara faktorer. En negativ kontrollutfallsanalys går ett steg längre för att hjälpa till att identifiera förekomsten av kvarvarande bias: om en effekt observeras mellan behandling och negativt kontrollresultat som är omöjligt av den hypotesiserade mekanismen, tyder detta på att omätbara eller omätbara källor till bias påverkar resultaten.,1,2 En studie för att mäta effekten av flexibel sigmoidoskopiscreening på kolorektal cancerdödlighet ger ett illustrativt exempel, 6 där perprotokollanalyser kunde ha överskattat fördelarna med screening på dödlighet på grund av ”hälsosam screenee” urvalsfördomar om individer som tilldelats regelbunden screening var mer hälsomedvetna än de som inte var vidhäftande. Ett negativt kontrollresultat som påverkades av hälsomedvetandet men inte påverkat av flexibel sigmoidoskopiscreening, såsom dödlighet på grund av icke-colorectal cancer, kunde ha använts för att upptäcka denna bias., Urvalsfördomar kan också hota försöks giltighet på andra sätt, såsom differential inkludering eller uteslutningsprotokoll eller differentiell förlust till uppföljning (avgång). Negativa kontrollresultat kan ge liknande användbar diagnostik för förekomsten av urvalsfördomar från dessa andra mekanismer.2
mätning bias från differential utfall felklassificering av behandlingsstatus är ett annat problem i randomiserade studier., En stor systematisk genomgång av kliniska prövningar fann bevis på systematiskt större effekter bland oblindade studier med subjektiva resultat (antingen patientrapporterad eller prövare bedömd), sannolikt på grund av differentialmätningsfördomar från kunskap om behandlingsstatus.7 negativa kontrollresultat kan vara användbara här också. Till exempel mäter försök av vattenbehandling i hemmet normalt barndiarréresultat baserat på vårdgivare-rapporterade symtom på grund av kostnaden och logistiska svårigheter att samla avföring och testa dem för enteriska patogener., Eftersom sådana försök är sällan blinda, finns det oro för att vårdgivare som får hemvattenbehandling kan underrapportera diarré, vilket leder till en partisk effekt bort från null. För att testa för denna potentiella källa till bias frågade en studie av klorering i hemmet och säker lagring också vårdgivare om hudutslag och öroninfektionssymptom tillsammans med diarré, med hypotesen att dessa symtom kan bli föremål för samma källa till potentiell rapporteringsförspänning men kunde inte förbättras genom dricksvattenbehandling.,8 en stor minskning av diarré men inte hudutslag eller öroninfektioner gav trovärdighet till försökets primära resultat med rapporterad diarré.
att välja ett bra kontrollresultat vid projekteringsstadiet av en rättegång som fångar upp den partiella strukturen av oro men är otvetydigt orelaterad med behandlingen kräver ämnesexpertis. En djup förståelse av vetenskapen ligger dock till grund för de flesta materiella elementen i epidemiologisk studiedesign och analys, så negativa kontrollresultat är ett naturligt komplement till de tillvägagångssätt som trialister kan använda., En andra varning är att negativa kontroller typiskt identifierar förekomsten av bias men inte nödvändigtvis dess storlek utan ytterligare antaganden.1 Detta är ett aktivt forskningsområde, och det är troligt att metodologiska framsteg kommer att göra det möjligt för utredare att inte bara upptäcka utan också att minimera bias med negativa kontrollresultat på ett liknande sätt som en placebogrupp tar bort placeboeffekten. Dessutom kan prespecificering av negativa kontrollresultat förhindra selektiv presentation av gynnsamma resultat.,4
negativa kontroller är ett enkelt och kraftfullt verktyg med potential för bred tillämpning. Försök har använt negativa kontrollexponeringar (placebos) i årtionden för att minska bias vid uppskattning av effekterna av behandlingen. Trialister bör på samma sätt lägga till negativa kontrollresultat till deras tillvägagångssätt för studiedesign., I synnerhet kan användningen av prespecificerade negativa kontrollresultat potentiellt förbättra kvaliteten på bevis från försök som rapporterar ytterligare analyser utöver intention-to-treat-effekter och de som har svagheter (oundvikliga i många inställningar), såsom brist på bländande, subjektiva resultat eller differentiell avgång.