PMC (Svenska)

Greene et al. föreslagna tre användbara kriterier vid diagnos av primärt Oralt melanom., Den innehåller:

1. närvaron av klinisk och mikroskopisk tumör i munslemhinnan.

2. förekomsten av funktionell aktivitet.

3. oförmåga att visa någon annan primär webbplats.

denna patient uppfyllde över tre kriterier för diagnos av primärt Oralt melanom och uteslutit möjligheten till metastasering från ett annat primärt melanom.

med tanke på benägenheten för mukosal melanom att sprida och att utesluta metastatiskt melanom från en kutan Primär, bör en grundläggande metastatisk upparbetning övervägas., Denna upparbetning omfattar serumlaktatdehydrogenas, lungröntgen och kombinerad positronemissionstomografi / datortomografi skanning av bröstet, buken och bäckenet . Med tanke på det faktum, lungröntgen och CT i bröstet, buken och bäckenet gjordes i vår patient för att bestämma omfattningen av sjukdomen, lokal eller regional inblandning av lymfatiska noder och att utesluta metastatisk melanom från en kutan primär.,

Sentinel-nodbiopsi som är fördelaktig vid kutan melanomproduktion är mindre värdefull vid iscensättning eller behandling av oralt melanom, eftersom de inte förutsäger tumörens lymfatiska dränering på grund av den befintliga anatomiska tvetydigheten och som ett resultat tillåter den oregelbundna dräneringen inte en konsekvent utvärdering av hur denna metod används. Det finns inte många studier om rollen av sentinel lymfkörtelbiopsi i huvud och hals slemhinnemelanom. I en studie av Sta ’ ReK et al., under 2006 fann de att närvaron av mikroskopisk metastatisk fokus i Sentinel lymfkörteln var associerad med en tidig hematogen spridning. Därför motiverar sentinel lymfkörtelbiopsi, som representerar ett potentiellt effektivt stagingverktyg, ytterligare undersökning .

den amerikanska gemensamma kommittén för Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) innehåller ett nyutvecklat staging system för mukosal melanom i huvud och nacke . De nya stagingkriterierna återspeglar den aggressiva naturen hos huvudhalsmukosalt melanom., Den AJCC mellanstation för MM börjar med stadium T3 som den mest begränsade formen av sjukdomen. Enligt detta system är vår patient Stadium IVA. Slemhinnor melanom tumör staging med negativa lymfkörtlar föreslogs av Prasad et al. och Patel et al. . Steg i är melanom in situ( icke-invasiv), steg II är den som invaderar lamina propria och steg III är den som invaderar djupare vävnader. Enligt detta staging system faller vårt fall i steg II som det har invaderat lamina propria. Överlevnadsmedelfall som steg fortskrider.,

klassificeringarna Clark och Breslow har inte validerats som prognostiska prediktorer i muntligt melanom på grund av arkitektoniska skillnader mellan munslemhinnan och huden. Den orala slemhinnan är tunnare än huden och saknar histologiska referenspunkter som liknar papillär och retikulär dermis, men vissa studier har jämfört orala melanom med det akrala lentiginösa melanomet och med det kutana nodulära melanomet ., De flesta författare använder klassificering av det Västerländska Samhället av Lärare i Oral Patologi (WESTOP), som delar in dem i ett relativt enkelt system enligt dess histopatologiska mönster som: (a) melanom in situ, avgränsat till epidermis och dess korsning med bindväv, (b) invasiva melanom, där neoplasi sträcker sig in i bindväv och (c) melanom med en kombinerad mönster mellan invasiva och in situ . Hittills är vårt fall oroat, de neoplastiska cellerna utsträckta i bindväven.,

c-KIT är en nyckelregulator för tillväxt, differentiering, migration och proliferation av melanocyter . Det har visat sig rekrytera och aktivera ett antal intracellulära signalvägar som är involverade i Tumörprogression, såsom fosfoinositid 3-Kinas/AKT, Src, mitogenaktiverat proteinkinas, Janus-Kinas, signaltransduktorer och transkriptionsaktivatorer och fosfolipas-C-G-vägar . Aktiverande mutationer i c-KIT-genen detekteras hos ett signifikant antal patienter med mukosalt melanom., Den mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) vägen (RAS / MEK / ERK) är en kritisk tillväxt kaskad i munslemhinnan melanom och det är den vanligaste vägen som beskrivs i onkogena händelser under utvecklingen av melanom . MAPK-vägen är nedströms receptortyrosinkinaser, cytokiner och G-proteinkopplade receptorer, vilket leder till celltillväxt, överlevnad och differentiering. Molekyler som deltar i denna signaltransduktionsväg är RAF (tre isoformer ARAF, BRAF, CRAF) och RAS. RAS kodas av RAS-genen, bestående av tre isoformer HRAS, KRAS och NRAS., Det intensiva RAS-proteinuttrycket i både in situ-och invasiva faser av munslemhinnan melanom (OMM) kan tyda på att RAS-överuttryck är nödvändigt vid Omm-progression. En genomgång av litteraturen rapporterar att 14% av mukosala melanom hamnen aktiverande c-KIT mutationer; 5% visade BRAF mutation och 14% onkogena mutationer i NRAS, vilket är mycket lägre än den rapporterade BRAF prevalensen (56-59 %) i kutan melanom ., Dessutom kan MAPK-banan utlösas genom aktivering av C-KIT, vilket leder till induktion av signalproteiner, som väsentligen fastnat i ” on ” – läget, vilket resulterar i okontrollerad cellproliferation och överlevnad . Mutationer i c-KIT-genen, tillsammans med överuttryck av RAS delvis, som anses vara involverade i mekanismen för utveckling och progression av melanom, har identifierats i mukosal melanom, vilket tyder på C-KIT och RAS som ett lovande molekylärt mål. Således har läkemedelsbehandlingar utvecklats för att hämma dessa mutationer, vilket förhindrar tumörproliferation., Frekvensen av intensiva NRAS-proteinuttryck, BRAF och c-KIT-aktiverande mutationer indikerar att överlappning av molekylära aktiviteter kan uppstå vid OMM-progression som utgör ett stort problem vid OMM-terapi . Sådana komplexa interaktioner av signalprotein på flera nivåer och med flera vägar kan kräva kombinationer av riktade terapier, snarare än ett enda medel. Sådana tester för cKIT och RAS mutation samt avancerade riktade terapier är inte tillgängliga i vårt centrum.,

Den bäst validerade målinriktade läkemedel i melanom är den selektiva BRAF-hämmare vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) och dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) samt LGX818 (Novartis) förening som verkar ha den högsta affinitet för katalytisk domän av kinas. Alla är relativt selektiva för sitt avsedda mål V600E BRAF, med liten korsreaktivitet för vildtyp BRAF och CRAF. Dessa molekyler hämmar selektivt tillväxten av celler som har en V600 BRAF-mutation., Vemurafenib och dabrafenib har båda visat imponerande klinisk effekt med svarsfrekvens i regionen 50% i V600 BRAF muterat avancerat melanom. I motsats till BRAF-muterat melanom har kinashämmaren imatinib visat effekt hos patienter med avancerade mutationer i melanomuppsättning. KIT mutationer finns vid låga frekvenser (≤10 %) i melanom som härrör från mukosala eller akrala lentiginösa ytor . 50% av patienterna som behandlas med BRAF-eller MEK-hämmare har sjukdomsprogression inom 6-7 månader efter påbörjad behandling., Flera mekanismer som medierar motstånd BRAF-hämmare genom MAPK återaktivering har beskrivits, bland annat uppreglering av bypass vägar förmedlas av cancer Osaka sköldkörteln kinas (COT), utvecklingen av de novo de nationella TILLSYNSMYNDIGHETERNA eller MEK-mutationer, och dimerization eller variant skarvning av mutant BRAF V600. En studie utförd av Keith T. Flaherty et al., i 2012 slutsatsen att kombinationen av BRAF-hämmaren dabrafenib och MEK-hämmaren trametinib hos patienter med metastatisk BRAF V600 melanom, representerar en strategi för att fördröja uppkomsten av denna resistensmekanism (median varaktighet svar för kombinationsbehandling 10,5 vs 5,6 månader för dabrafenib monoterapi).

kirurgisk resektion när det är möjligt förblir behandlingen av val för orala melanom. Tilläggsbehandling (immuno/chemo/radio) förespråkas också ofta., Litteraturen rapporterar dock ingen förbättring med kompletterande terapier eftersom det gäller den totala överlevnadsgraden . Nya rapporter som stöder användningen av biokemoterapi (kombination av kemoterapi + interleukin 2/interferon) har varit uppmuntrande. Sun et al. fann en signifikant högre 5 års överlevnad hos patienter som behandlades med kirurgi och biokemoterapi jämfört med de som behandlades med kirurgi, kemoterapi, kirurgi och kemoterapi eller kirurgi och strålbehandling (58.4 vs 20.7 %). Vår patient ville inte genomgå strålbehandling på grund av icke-inblandning av livmoderhalslymfknutor.,

elektiv nackdissektion utfördes inte hos vår patient eftersom cervikal lymfadenopati var frånvarande och även med tanke på att profylaktisk lymfkörteldissektion inte påverkar resultat och är reserverad för patienter med kliniskt uppenbar nodal involvering . Enbloc resektion minskar chanserna den lokala återfall hastighet, med liten effekt på metastaser och överlevnad. Terapeutisk nackdissektion ska göras i fall av palpabla lymfkörtlar men det finns oenighet över nackdissektion göras i frånvaro av kliniskt palpabla noder .,

immunterapi är användbar vid behandling av melanom med hög risk för återfall och för metastatisk melanom. Interleukin – 2 (IL-2) var den första immunterapi som godkändes för metastatiskt melanom (1998) och godkändes på grundval av långvarigt fullständigt svar. Immunterapi med BCG (Bacilli Calmette Guerin) som ibland används hos patienten med avsikt att aktivera värdimmunsvaret har också använts men med liten framgång., Andra immunotherapeutic läkemedel innefattar interferon och cimetidin, som när de används tillsammans tros attackera killer T-cell och inhibera suppressor T-celler som resulterar i minskning av tumörstorlek. Interferoninjektioner har haft vissa fördelar hos patienter med kutan och viss metastatisk melanom, men svaret på Oralt melanom är fortfarande osäkert., Ipilimumab, en antikropp som blockerar det cytotoxiska T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) immunkontrollpunkten, är godkänd av United States Food and Drug Administration (FDA) i 2011 baserat på en total överlevnad (OS) fördel hos patienter med metastatisk melanom, men dess effekt i slemhinnemelanom är ännu inte klar . Programmerad celldöd-1 (PD-1), en immunoinhibitory receptor av CD28-familjen, spelar en viktig roll i tumörimmunflykt., Interaktionen mellan PD – 1 och dess två ligander, B7-H1 och B7-DC (PD-L1 och PD-L2), förekommer övervägande i perifera vävnader inklusive tumörmikromiljön och leder till apoptos och nedreglering av T-cellens effektorfunktion . Monoklonala antikroppar mot PD1 och dess ligand (PD-L1), andra generationens immunmodulerande antikroppar, visade signifikanta hållbara fördelar hos patienter med mm., Pembrolizumab och Nivolumab är det första och det andra anti-PD-1-läkemedlet som får accelererat godkännande 2014 för att visa varaktiga svar hos patienter vars sjukdom har utvecklats efter ipilimumab och, om BRAF V600 mutation positiv, också en BRAF-hämmare.

även om tidigare melanom ansågs vara radioresistent, anses strålbehandling nu vara viktigt adjuvans för att uppnå lokal kontroll och kan till och med ha förtjänst som primär terapeutisk modalitet . Dessutom anses primär bestrålning vara ett lönsamt alternativ till kirurgi för oanvändbara fall., Det har också använts som en adjuvant behandling för återkommande, palliativ behandling eller postkirurgisk när marginalerna är tveksamma.

medan den rekommenderade behandlingen är ablativ kirurgi med tumörfria marginaler och i mindre utsträckning immunterapi eller strålbehandling, finns det ett erkänt behov av evidensbaserat behandlingsprotokoll. Multimodalitetsbehandling kan vara mer fördelaktig vid behandling av slemhinnemelanom. Det är dock uppenbart att orala melanom är mycket mer aggressiva än deras kutan motsvarighet., Det mer aggressiva beteendet har tillskrivits angioinvasion, anatomiskt förhållande som utesluter adekvat kirurgiskt avlägsnande och fördröjning i diagnosen, tendens till tidig sårbildning på grund av upprepad trauma, vilket i sin tur kan fastställa vägar för metastasering och högre grad av regional och systemisk spridning. Vårt fall kan anses vara aggressivt eftersom det var återkommande efter 3 och ett halvt år trots tumörfria marginaler, anatomiska begränsningar på grund av estetik och tendens till sårbildning på grund av risken för trauma mot läppar., Litteraturen hävdar också att patienter med lesioner under 2 mm i tjocklek har en viktig överlevnadshastighet över de med lesioner som är större än 2 mm. vår patient som har en lesion på över 2 mm tjocklek har en återkommande efter 3 och ett halvt år utan avlägsen metastasering. Om lymfkörtlarna påverkas prognosen sjunker ner. Prognosen förbättras med tidig upptäckt och totalt avlägsnande av lesion innan den sprider sig. Åttio procent (80 %) av patienter med munslemhinnan melanom har en lokal sjukdom, 5-10% av fallen har nacke och/eller subclavia lymfkörtel engagemang., Efter fullständigt avlägsnande har 10-20% regionala återfall rapporterats med en 10-25% 5 års överlevnad .