Proscar (Svenska)

klinisk farmakologi

verkningsmekanism

utvecklingen och utvidgningen av prostatakörteln är beroende av den potenta androgenen, 5α-dihydrotestosteron (DHT). Typ II 5α-reduktas metaboliserar testosteron till DHT i prostategland, lever och hud. DHT inducerar androgena effekter genom att binda till androgenreceptorer i cellennuclei av dessa organ.

finasterid är en konkurrenskraftig och specifik hämmare av typ II 5α-reduktas med vilket det långsamt bildar astabelt enzymkomplex., Omsättningen från detta komplex är extremt långsam (t½ ~ 30 dagar). Detta har visats både in vivo och in vitro. Finasterid har ingen affinitet för androgenreceptorn. Hos människa minskar de5a-reducerade steroidmetaboliterna i blod och urin efter administrering av finasterid.

farmakodynamik

hos människa ger en enda 5 mg oral dos av PROSCAR en snabb minskning av serum DHT-koncentrationen, med maximal effekt observerad 8 timmar efter den första dosen. Undertryckandet av DHT upprätthålls under hela 24-timmarsdoseringsintervallet och med fortsatt behandling., Daglig dosering av PROSCAR vid 5 mg / dag i upp till 4 år har visat sig minska serum DHT-koncentrationen med ungefär70%. Median cirkulerande nivå av testosteron ökade med cirka 10-20% men förblev inom det fysiologiska området. I en separat studie på friska män som behandlades med finasterid 1 mg per dag(n=82) eller placebo (n=69) ökade de genomsnittliga cirkulerande nivåerna av testosteron och östradiol med cirka 15% jämfört med utgångsvärdet, men dessa låg kvar inom det fysiologiska området.,

hos patienter som fick PROSCAR 5 mg / dag observerades ökningar på cirka 10% hos luteinizinghormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), men nivåerna låg kvar inom det normala intervallet. Inhealthy volontärer, behandling med PROSCAR förändrade inte svaret av LH och FSH togonadotropinfrisättande hormon som indikerar att hypotalamus-hypofys-testikel axeln inte påverkades.

hos patienter med BPH har PROSCAR ingen effekt på cirkulerande nivåer av kortisol, prolaktin, tyroidstimulatinghormon eller tyroxin., Ingen kliniskt betydelsefull effekt observerades på plasma lipidprofile (dvs totalkolesterol, lågdensitetslipoproteiner, lipoproteiner med hög densitet och triglycerider) elleren mineraldensitet.

vuxna män med genetiskt ärftlig typ II 5α-reduktasbrist har också minskat ofDHT-nivåer. Förutom de associerade urogenitala defekterna vid födseln har inga andra kliniska avvikelser relaterade till typ II 5α-reduktasbrist observerats hos dessa individer. Dessa individerhar en liten prostatakörteln under hela livet och utvecklar inte BPH.,

hos patienter med BPH-behandling med finasterid (1-100 mg / dag) i 7-10 dagar före prostatektomi mättes anapproximate 80% lägre DHT-innehåll i prostatisk vävnad borttagen vid operation, comparedto placebo; testosteronvävnadskoncentrationen ökade upp till 10 gånger över förbehandlingsnivåer, jämfört med placebo. Även den intraprostatiska halten av PSA minskade.

hos friska manliga frivilliga som behandlats med PROSCAR i 14 dagar resulterade avbrytande av behandlingen i en omgång av DHT-nivåerna till förbehandlingsnivåer på cirka 2 veckor., Hos patienter som behandlades för tremånader återgick prostatavolymen, som minskade med cirka 20%, till ett värde som låg nära utgångsvärdet efter cirka tre månaders avbrytande av behandlingen.

farmakokinetik

Absorption

i en studie på 15 friska unga försökspersoner var den genomsnittliga biotillgängligheten för finasterid 5-mg tabletter 63% (intervall 34-108%), baserat på förhållandet mellan arean under kurvan (AUC) och en intravenös (IV)referensdos. Maximal plasmakoncentration av finasterid var i genomsnitt 37 ng / mL (intervall 27-49 ng / mL) och uppnåddes 1-2 timmar efter dosering., Biotillgängligheten av finasterid påverkades inte av föda.

Distribution

medelvärdet för steady-state distributionsvolymen var 76 liter (intervall, 44-96 liter). Cirka 90% avcirkulerande finasterid är bundet till plasmaproteiner. Det finns en långsam ackumuleringsfas för finasteridefter upprepad dosering. Efter dosering med 5 mg/dag finasterid i 17 dagar var plasmakoncentrationerna av offinasterid 47 och 54% högre än efter den första dosen hos män som var 45-60 år gamla (n=12) respektive≥70 år gamla (N=12). De genomsnittliga dalkoncentrationerna efter 17 dagars dosering var 6, 2 ng / mL (intervall 2, 4-9.,8 ng/mL) och 8, 1 ng/mL (intervall, 1, 8-19, 7 ng/mL), respektive, i de två åldersgrupperna.Även om steady state inte uppnåddes i denna studie var den genomsnittliga dalkoncentrationen i plasma hos en annan studieinpatienter med BPH (medelålder 65 år) som fick 5 mg/dag 9, 4 ng/mL (intervall 7, 1-13, 3 ng/mL;n=22) efter över ett års dosering.

finasterid har visats passera blodhjärnbarriären, men verkar inte distribueras i första hand till CSF.,

i 2 studier av friska försökspersoner (n=69) som fick PROSCAR 5 mg/dag i 6-24 veckor varierade finasteridekoncentrationerna i sperma från omätbara (<0, 1 ng/mL) till 10, 54 ng / mL. I en tidigare studie med en mindre känslig analys varierade finasteridkoncentrationerna i sperman hos 16 försökspersoner som fick PROSCAR5 mg/dag från omätbara (< 1, 0 ng/mL) till 21 ng/mL., Således,baserat på en 5 mL ejakulatvolym, uppskattades mängden finasterid i sperma vara 50-till 100-faldigt mindre än dosen av finasterid (5 µg) som inte hade någon effekt på cirkulerande DHT-nivåer hos män .

Metabolism

finasterid metaboliseras i stor utsträckning i levern, främst via cytokrom P450 3A4 enzymsubfamilj. Två metaboliter, t-butyl-sidokedjan monohydroxylerad och monokarboxylsyrametaboliter, har identifierats som inte har mer än 20% av den 5α-reduktashämmande aktiviteten hos finasterid.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*intervall

pediatrisk

farmakokinetiken för finasterid har inte undersökts hos patienter<18 år.Finasterid är inte indicerat för användning till pediatriska patienter .

kön

finasterid är inte indicerat för användning till kvinnor .

geriatrisk

ingen dosjustering är nödvändig hos äldre. Även om eliminationshastigheten för finasterid minskar hos äldre, har dessa fynd ingen klinisk betydelse.,

tabell 4: Mean (SD) Noncompartmental farmakokinetiska Parametersefter multipla doser på 5 mg/dag hos äldre män

Race

effekten av ras på farmakokinetiken för finasterid har inte studerats.nedsatt leverfunktion

effekten av nedsatt leverfunktion på finasterids farmakokinetik har inte studerats. Försiktighet bör utövas vid administrering av PROSCAR hos de patienter med leverfunktionsavvikelser, asfinasterid metaboliseras i stor utsträckning i levern.,

nedsatt njurfunktion

ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med kronisk renala impairment, med kreatininclearance från 9, 0 till 55 mL/min, AUC, maximal plasmakoncentration, halveringstid och proteinbindning efter en enstaka dos av 14C-finasterid liknade värderingarupprätthållna hos friska frivilliga. Utsöndringen i urinen av metaboliter minskade hos patienter med nedsatt njurfunktion. Denna minskning var associerad med en ökning av fekal utsöndring av metaboliter., Plasmakoncentrationer av metaboliter var signifikant högre hos patienter med nedsatt njurfunktion (baserat på en 60% ökning av total radioaktivitet AUC). Finasterid har dock tolererats väl hos patienter med BPH med normal njurfunktion som får upp till 80 mg / dag i 12 veckor, där exponeringen av dessa patienter förmetaboliter förmodligen skulle vara mycket större.,

kliniska studier

monoterapi

PROSCAR 5 mg / dag utvärderades initialt hos patienter med symtom på BPH och förstorade prostates bydigital rektal undersökning i två 1-åriga, placebokontrollerade, randomiserade, dubbelblinda studier och deras5-åriga öppna förlängningar.

PROSCAR utvärderades ytterligare i PROSCAR långtidsstudie av effekt och säkerhet (PLESS), dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, 4-årig multicenterstudie., 3040 patienter mellan theages 45 och 78, med måttliga till svåra symtom av BPH och en förstorad prostata på digitalrectal undersökning, randomiserades i studien (1524 att finasterid, 1516 placebo) och 3016patients var utvärderingsbara för effekt. 1883 patienter fullföljde 4-årsstudien (1000 i finasteridgruppen, 883 i placebogruppen).,

effekt på Symtompoäng

symtomen kvantifierades med hjälp av en poäng som liknar American Urology Association SymptomScore, som utvärderade både obstruktiva symtom (nedsatt storlek och kraft av ström, känsla avofullständig blåstömning, fördröjd eller avbruten urinering) och irriterande symtom (nokturi,dagtidsfrekvens, behov av att spänna eller driva urinflödet) genom att betygsätta på en skala från 0 till 5 för sex symtomoch en skala från 0 till 4 för ett symptom, för en total möjlig poäng på 34.,

patienter i PLESS hade måttliga till svåra symtom vid baseline (medelvärde på cirka 15 poäng vid A0-34 poäng). Patienter som randomiserats till PROSCAR och som kvarstod i behandling i 4 år hade en genomsnittlig (±1 SD) minskning av symtompoängen på 3, 3 (±5, 8) poäng jämfört med 1, 3 (±5, 6) poäng i placebogruppen. (Se Figur 1.) En statistiskt signifikant förbättring av symtompoängen var tydlig vid 1 års inpatienter som behandlades med Proscar jämfört med placebo (- 2, 3 vs-1, 6), och denna förbättring fortsatte under hela året 4.,

Figur 1: Symptompoäng i PLESS

resultaten i tidigare studier var jämförbara med de som sågs i PLESS. Även om en tidig förbättring av urinsymtomen sågs hos vissa patienter var en terapeutisk studie på minst 6 månader nödvändig för att bedöma om ett positivt svar på symtomlindring hade uppnåtts. Förbättringen av BPH-symptom sågs under det första året och upprätthölls under ytterligare 5 års öppna förlängningsstudier.,

effekt på akut urinretention och behovet av kirurgi

i PLESS utvärderades även effekten genom att utvärdera behandlingssvikt. Behandlingssvikt definierades retroaktivt som BPH-relaterade urologiska händelser eller klinisk försämring, brist på förbättringoch/eller behovet av alternativ terapi. BPH-relaterade urologiska händelser definierades som urologiskkirurgisk ingrepp och akut urinretention som krävde kateterisering. Fullständig information om händelser var tillgänglig för 92% av patienterna. I följande tabell (tabell 5) sammanfattas resultaten.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Figur 2: procent av patienterna som opererats för BPH, inklusive TURP figur 3: procent av patienterna som utvecklar akut urinretention (spontan och utfälld) effekt på maximal urinflödeshastighet hos patienterna i Pless som förblev på terapi under studiens varaktighet och hade utvärderbara urinarflödesdata ökade Proscar maximal urinflödeshastighet med 1.,9 mL / SEK jämfört med 0, 2 mL/sek i placebogruppen. det fanns en tydlig skillnad mellan behandlingsgrupperna i maximal urinflödeshastighet till förmån för Proscar vid månad 4 (1, 0 mot 0, 3 mL/sek) som bibehölls under hela studien. I de tidigare 1-åriga studierna var ökningen av den maximala urinflödeshastigheten jämförbar med PLESS och upprätthölls under det första året och under ytterligare 5 års öppna förlängningsstudier. effekt på prostatavolymen i PLESS utvärderades prostatavolymen årligen genom magnetisk resonanstomografi (MRT) i en undergrupp av patienter., Hos patienter som behandlades med PROSCAR och som kvarstod i behandling, reducerades prostatavolymen jämfört med både baslinjen och placebo under hela den 4-åriga studien. PROSCAR minskade prostatevolume med 17,9% (från 55,9 cc vid baslinjen till 45,8 cc vid 4 år) jämfört med en ökning med 14,1%(från 51,3 cc till 58,5 cc) i placebogruppen (p<0, 001). (Se Figur 4.) resultaten i tidigare studier var jämförbara med resultaten i PLESS. Genomsnittlig prostatavolym vidbaseline varierade mellan 40-50 cc., Minskningen av prostatavolymen sågs under det första året ochuppnåddes under ytterligare fem års öppna förlängningsstudier., Figur 4 : prostatavolym i PLESS prostatavolym Som En Prediktor För Terapeutiskt Svar En meta-analys som kombinerar 1-års data från sju dubbel-blind, placebo-kontrollerade studier av similardesign, bland annat 4491 patienter med symtomgivande BPH, har visat att patienter som behandlats withPROSCAR, omfattningen av symptom svar och graden av förbättring i högsta urin flöde var större hos patienter med en förstorad prostata vid baslinjen., Kombination Med Alfa-Blockerare Terapi Den Medicinsk Behandling av Prostatacancer Symtom (MTOPS) Studien var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad,multicenter, 4 – till 6-års studie (medelvärde 5 år) i 3047 män med symtomgivande BPH, whowere randomiserades till att få PROSCAR 5 mg/dag (n=768), doxazosin 4 eller 8 mg/dag (n=756), avkombination av PROSCAR 5 mg/dag och doxazosin 4 eller 8 mg/dag (n=786), eller placebo (n=737). Allparticipants genomgick vecka titrering av doxazosin (eller placebo) från 1 till 2 till 4 till 8 mg/dag., Endast de som tolererade dosen på 4 eller 8 mg hölls på doxazosin (eller placebo) i studien. Deltagarens slutliga tolererade dos (antingen 4 mg eller 8 mg) administrerades från och med slutet av Vecka 4. Denfinala doxazosindosen administrerades en gång per dag vid sänggåendet. den primära endpointen var ett sammansatt mått på den första förekomsten av något av följande fiveoutcomes: en ≥4-punkts bekräftad ökning från baseline i symtompoäng, akut urinretention, Bphrelaterenal insufficiens (kreatininökning), återkommande urinvägsinfektioner eller urosepsis, ellerinkontinens., Jämfört med placebo, behandling med PROSCAR, doxazosin eller kombinationsterapi,resulterade i en minskning av risken för att uppleva en av dessa fem utfallshändelser med 34% (p=0, 002), 39% (p<0, 001) respektive 67% (p<0, 001). Kombinationsbehandling resulterade i en signifikant minskning av risken för primär endpoint jämfört med behandling med enbart PROSCAR (49%;p≤0, 001) eller enbart doxazosin (46%; p≤0, 001). (Se Tabell 6.,) tabell 6: Antal Och procent incidens av primära Utfallshändelser efter behandlingsgrupp inMTOPS majoriteten av händelserna (274 av 351; 78%) var en bekräftad ≥4-punkts ökning av symptompoängen,kallad symptompoängsprogression. Risken för progression av symtompoäng reducerades med 30% (p=0, 016), 46% (p<0, 001) och 64% (p<0, 001) hos patienter som behandlades med PROSCAR, doxazosin respektive kombinationen jämfört med patienter som behandlades med placebo (se Figur 5)., Kombinationsbehandling minskade signifikant risken för progression av symptompoäng jämfört med effekten av enbart Proscar (p<0, 001) och jämfört med enbart doxazosin (p=0, 037). Figur 5: kumulativ förekomst av en 4-punkts ökning i AUA Symptom poäng efter behandlingsgrupp behandling med PROSCAR, doxazosin eller kombinationen av PROSCAR med doxazosin, minskade medelvärdet symptom poäng från baseline vid år 4. – herr talman!, Tabell 7 ger den genomsnittliga förändringen från baslinjen för aua symptom poäng per behandlingsgrupp för patienter som kvarstod på behandling i fyra år. tabell 7: förändring från Baseline i AUA Symptom poäng efter behandlingsgrupp vid år 4in MTOPS resultaten av MTOPS är förenliga med resultaten från den 4-åriga, placebokontrollerade studien PLESS i att behandling med PROSCAR minskar risken för akut urinretentionoch behovet av BPH – relaterad kirurgi., I MTOPS minskade risken för att utveckla akut urinretention med 67% hos patienter som behandlades med PROSCAR jämfört med patienter som behandlades med placebo (0, 8% forPROSCAR och 2, 4% för placebo). Risken för att kräva BPH-relaterad invasiv behandling minskades också med 64% hos patienter som behandlades med PROSCAR jämfört med patienter som behandlades med placebo (2, 0% forPROSCAR och 5, 4% för placebo)., sammanfattning av kliniska studier data från dessa studier, som visar förbättring av BPH-relaterade symtom, minskning av behandlingmisslyckande (BPH-relaterade urologiska händelser), ökade maximala urinflödeshastigheter och minskande prostatevolume, tyder på att PROSCAR arresterar sjukdomsprocessen av BPH hos män med förstorad prostata.

---