Ranexa (Svenska)
klinisk farmakologi
verkningsmekanism
verkningsmekanismen för ranolazins antianginala effekter har inte fastställts. Ranolazin har anti-ischemiska och antianginala effekter som inte beror på minskning av hjärtfrekvens eller blodtryck. Det påverkar inte hastighetstryckprodukten, ett mått på myokardarbete, vid maximal träning. Ranolazin vid terapeutiska nivåer kan hämma hjärt sent natriumström (INa)., Förhållandet mellan denna hämning och angina symptom är emellertid osäkert.
ranolazins Qt-förlängningseffekt på elektrokardiogrammet är resultatet av hämning av IKr, vilket förlänger den ventrikulära aktionspotentialen.
farmakodynamik
hemodynamiska effekter
patienter med kronisk angina som behandlades med RANEXA i kontrollerade kliniska studier hade minimala förändringar i genomsnittlig hjärtfrekvens (<2 bpm) och systoliskt blodtryck (<3 mm Hg)., Liknande resultat observerades hos undergrupper av patienter med CHF NYHA klass i eller II, diabetes eller reaktiv luftvägssjukdom och hos äldre patienter.
elektrokardiografiska effekter
dos-och plasmakoncentrationsrelaterade ökningar av QTc-intervallet , minskningar av T-vågsamplituden och i vissa fall tandade T-vågor har observerats hos patienter som behandlats med RANEXA. Dessa effekter tros orsakas av ranolazin och inte av dess metaboliter. Förhållandet mellan förändringen i plasmakoncentrationerna av QTc och ranolazin är linjärt, med en lutning på ca 2.,6 MSEK/1000 ng/mL, genom exponeringar motsvarande doser flera gånger högre än den maximala rekommenderade dosen på 1000 mg två gånger dagligen. De varierande blodnivåer som uppnås efter en given dos ranolazin ger ett brett spektrum av effekter på QTc. Vid Tmax efter upprepad dosering med 1000 mg två gånger dagligen är den genomsnittliga förändringen av QTc cirka 6 MSEK, men i 5% av populationen med de högsta plasmakoncentrationerna är förlängningen av QTc minst 15 MSEK. Hos cirrotiska personer med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion är förhållandet mellan plasmanivåerna av ranolazin och QTc mycket brantare .,
ålder, vikt, kön, ras, hjärtfrekvens, hjärtsvikt, diabetes och nedsatt njurfunktion förändrade inte lutningen på QTc-koncentrationsförhållandet för ranolazin.
inga proarytmiska effekter observerades på 7-dagars Holterinspelningar hos 3162 patienter med akut koronarsyndrom som behandlades med RANEXA. Det fanns en signifikant lägre incidens av arytmier (ventrikulär takykardi, bradykardi, supraventrikulär takykardi och ny förmaksflimmer) hos patienter som behandlades med RANEXA (80%) jämfört med placebo (87%), inklusive ventrikulär takykardi ≥3 slag (52% mot 61%)., Denna skillnad i arytmier ledde emellertid inte till en minskning av dödligheten, en minskning av arytmi sjukhusvistelse eller en minskning av arytmisymptom.
farmakokinetik
ranolazin metaboliseras i stor utsträckning i tarmen och levern och dess absorption är mycket varierande. Vid en dos på 1000 mg två gånger dagligen var medelvärdet för steady-state Cmax 2600 ng/mL med 95% konfidensintervall på 400 och 6100 ng/mL. Farmakokinetiken för ( + ) R-och ( – ) S-enantiomerer av ranolazin är likartad hos friska frivilliga. Den skenbara terminala halveringstiden för ranolazin är 7 timmar., Steady state uppnås vanligen inom 3 dagar efter dosering två gånger dagligen med RANEXA. Vid steady state över dosintervallet 500 till 1000 mg två gånger dagligen ökar Cmax och AUC0-τ något mer än proportionellt till dosen 2, 2-respektive 2, 4-faldigt. Vid dosering två gånger dagligen är förhållandet mellan dalvärde och toppvärde för plasmakoncentrationen av ranolazin 0, 3 till 0, 6. Farmakokinetiken för ranolazin påverkas inte av ålder, kön eller mat.
Absorption och Distribution
Efter oral administrering av RANEXA uppnås maximala plasmakoncentrationer av ranolazin mellan 2 och 5 timmar., Efter oral administrering av 14C-ranolazin som lösning är 73% av dosen systemiskt tillgänglig som ranolazin eller metaboliter. Biotillgängligheten av ranolazin från RANEXA tabletter i förhållande till den från en lösning av ranolazin är 76%. Eftersom ranolazin är ett substrat för P-gp kan hämmare av P-gp öka absorptionen av ranolazin.
mat (frukost med hög fetthalt) har ingen viktig effekt på ranolazins Cmax och AUC. Därför kan RANEXA tas utan hänsyn till måltider. Över koncentrationsintervallet 0.,Ranolazin är cirka 62% bundet till humana plasmaproteiner.
Metabolism och utsöndring
ranolazin metaboliseras huvudsakligen av CYP3A och i mindre utsträckning av CYP2D6. Efter en oral engångsdos av ranolazinlösning utsöndras cirka 75% av dosen i urin och 25% i avföring. Ranolazin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning i lever och tarm; mindre än 5% utsöndras oförändrat i urin och avföring. Metaboliternas farmakologiska aktivitet har inte varit väl karaktäriserad., Efter dosering till steady state med 500 mg till 1500 mg två gånger dagligen har de fyra mest rikliga metaboliterna i plasma AUC-värden som sträcker sig från cirka 5 till 33% för ranolazin och uppvisar skenbara halveringstider som sträcker sig från 6 till 22 timmar.
läkemedelsinteraktioner
effekten av andra läkemedel på ranolazin
in vitro-data indikerar att ranolazin är ett substrat för CYP3A och, i mindre grad, för CYP2D6. Ranolazin är också ett substrat av P-glykoprotein.,
starka CYP3A-hämmare
plasmanivåerna av ranolazin och RANEXA 1000 mg två gånger dagligen ökas med 220% vid samtidig administrering med ketokonazol 200 mg två gånger dagligen .
måttliga CYP3A-hämmare
plasmanivåerna av ranolazin med RANEXA 1000 mg två gånger dagligen ökas med 50 till 130% med diltiazem 180 till 360 mg. Plasmanivåerna av ranolazin och RANEXA 750 mg två gånger dagligen ökas med 100% av verapamil 120 mg tre gånger dagligen .,
svaga CYP3A-hämmare
de svaga CYP3A-hämmarna simvastatin (20 mg en gång dagligen) och cimetidin (400 mg tre gånger dagligen) ökar inte exponeringen för ranolazin hos friska frivilliga.
CYP3A-inducerare
rifampin 600 mg en gång dagligen minskar plasmakoncentrationerna av ranolazin (1000 mg två gånger dagligen) med cirka 95% .
CYP2D6-hämmare
paroxetin 20 mg en gång dagligen ökade ranolazinkoncentrationerna med 20% hos friska frivilliga som fick RANEXA 1000 mg två gånger dagligen. Ingen dosjustering av RANEXA krävs hos patienter som behandlas med CYP2D6-hämmare.,
Digoxin
plasmakoncentrationerna av ranolazin förändras inte signifikant vid samtidig behandling med digoxin 0, 125 mg en gång dagligen.
effekt av ranolazin på andra läkemedel
in vitro ranolazin och dess O-demetylerade metabolit är svaga hämmare av CYP3A och måttliga hämmare av CYP2D6 och P-gp. Ranolazin in vitro är en hämmare av OKT2.
CYP3A-substrat
plasmanivåerna av simvastatin, ett CYP3A-substrat, och dess aktiva metabolit ökas med 100% hos friska frivilliga som får 80 mg en gång dagligen och RANEXA 1000 mg två gånger dagligen ., Genomsnittlig exponering för atorvastatin (80 mg dagligen) ökar med 40% efter samtidig administrering med RANEXA (1000 mg två gånger dagligen) hos friska frivilliga. Hos en patient ökade emellertid exponeringen för atorvastatin och metaboliter med ~ 400% i närvaro av RANEXA.
Diltiazem
diltiazems farmakokinetik påverkas inte av ranolazin hos friska frivilliga som får diltiazem 60 mg tre gånger dagligen och RANEXA 1000 mg två gånger dagligen.,
substrat för P-Gp
ranolazin ökar digoxinkoncentrationerna med 50% hos friska frivilliga som får RANEXA 1000 mg två gånger dagligen och digoxin 0, 125 mg en gång dagligen .
CYP2D6-substrat
RANEXA 750 mg två gånger dagligen ökar plasmakoncentrationerna av en engångsdos metoprolol (100 mg), ett CYP2D6-substrat, med 80% i omfattande CYP2D6-metaboliserare utan behov av dosjustering av metoprolol. I omfattande metaboliserare av dextrometorfan, ett substrat av CYP2D6, hämmar ranolazin delvis bildandet av huvudmetaboliten dextrorfan.,
Okt2 substrat
hos patienter med typ 2 diabetes mellitus ökar exponeringen för metformin med 40% och 80% efter administrering av ranolazin 500 mg två gånger dagligen respektive 1000 mg två gånger dagligen. Vid samtidig administrering med RANEXA 1000 mg två gånger dagligen, överskrid inte metformindoserna 1700 mg/dag .,
kliniska studier
kronisk stabil Angina
CARISA (Kombinationsbedömning av ranolazin i stabil Angina) var en studie på 823 patienter med kronisk angina som randomiserades till 12 veckors behandling med RANEXA 750 mg två gånger dagligen, 1000 mg eller placebo, som också fortsatte med dagliga doser av Atenolol 50 mg, amlodipin 5 mg eller diltiazem CD 180 mg. Sublinguala nitrater användes vid behov i denna studie.
i denna studie, statistiskt signifikant (p<0.,5) ökningar i modifierad Bruce löpbandsövning varaktighet och tid till angina observerades för varje RANEXA dos jämfört med placebo, vid både dalvärden (12 timmar efter dosering) och maximala plasmanivåer (4 timmar efter dosering), med minimala effekter på blodtryck och hjärtfrekvens. Förändringarna jämfört med placebo i träningsparametrar presenteras i Tabell 1. Träningsbandsresultat visade ingen ökning av effekten på träning vid 1000 mg-dosen jämfört med 750 mg-dosen.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p-värde ≤0,005
effekterna av RANEXA på angina frekvens och nitroglycerin användning visas i Tabell 2.
tabell 2 Angina frekvens och användning av Nitroglycerin (CARISA)
tolerans mot RANEXA utvecklades inte efter 12 veckors behandling. Rebound ökningar av angina, mätt som träningstid, har inte observerats efter abrupt utsättning av RANEXA.
RANEXA har utvärderats hos patienter med kronisk angina som förblev symtomatisk trots behandling med maximal dos av ett antianginalt medel., I Erica-studien (Effekt av ranolazin i kronisk Angina) randomiserades 565 patienter till att få en initial dos av RANEXA 500 mg två gånger dagligen eller placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med RANEXA 1000 mg två gånger dagligen eller placebo, utöver samtidig behandling med amlodipin 10 mg en gång dagligen. Dessutom fick 45% av studiepopulationen också långverkande nitrater. Sublinguala nitrater användes vid behov för att behandla angina episoder. Resultaten visas i tabell 3. Statistiskt signifikant minskning av angina attack frekvens (p=0,028) och nitroglycerin användning (p=0.,014) observerades med RANEXA jämfört med placebo. Dessa behandlingseffekter föreföll vara konsekventa över ålder och användning av långverkande nitrater.
tabell 3 Angina frekvens och Nitroglycerin användning (ERICA)
kön
effekter på angina frekvens och motion tolerans var betydligt mindre hos kvinnor än hos män. I CARISA var förbättringen av Träningstoleranstestet (ETT) hos kvinnor cirka 33% av det hos män vid dosnivån 1000 mg två gånger dagligen. I ERICA, där primär endpoint var angina attack frekvens, Den genomsnittliga minskningen av vecko angina attacker var 0.,3 för kvinnor och 1,3 för män.
ras
det fanns inte tillräckligt många icke-kaukasiska patienter för att möjliggöra analyser av effekt eller säkerhet efter ras undergrupp.
brist på nytta vid akut koronarsyndrom
i en stor (n = 6560) placebokontrollerad studie (Merlin-timi 36) hos patienter med akut koronarsyndrom var det ingen fördel Som Visats På utfallsåtgärder., Studien är dock något lugnande när det gäller proarytmiska risker, eftersom ventrikulära arytmier var mindre vanliga på ranolazin, och det fanns ingen skillnad mellan RANEXA och placebo i risken för totalmortalitet(relativ risk ranolazin: placebo 0, 99 med en övre 95% konfidensgräns på 1, 22).