Retrovirus (Svenska)
epidemiologi, naturhistoria och experimentell överföring
exogena typ D Retrovirus, kallade simian Retrovirus (SRV), av flera serotyper (SRV 1-5), är inhemska i vilda Asiatiska makaker och orsakar en potentiellt dödlig immunosuppressiv sjukdom som liknar AIDS i fångenskap makaker över hela världen (2.169.170)., I början av 1980-talet, före upptäckten av SIV 1985, sjukdomen kallades simian AIDS eller SAIDS men denna term är nu i allmänhet begränsad till AIDS-liknande sjukdom i makaker som orsakas av simian immunodeficiency som kallas lentivirus (SIV). Eftersom SIV är närmare relaterat till HIV i struktur och funktion än SRV, anses forskning om SIV mer relevant för AIDS och har i stor utsträckning ersatt forskning om SRV. Det ursprungliga d-typviruset, isolerat 1970 från en makak med spontan bröstcancer, kallades Mason-Pfizer monkey virus (MPMV) (171). En serologisk undersökning av USA, primatcentraler, som togs i mitten av 1970-talet, indikerade att cirka 25% av alla makaker hade antikroppsreaktion mot MPMV; denna observation avslöjade den utbredda fördelningen av denna infektion i fångenskap makaker före 1980-talet (172).
före orsakande typ D retrovirus (d. v. s., SRV-1) identifierades 1983 vid New England, Washington och California Primate Centers och NIH, ett burexponeringsexperiment inrättades vid California Primate Research Center (CPRC) för att bevisa den smittsamma naturen hos en immunosuppressiv AIDS-liknande sjukdom i en utomhus corral (NC-1) av rhesus macaques där många dödsfall från SAIDER hade inträffat (173,174). Nitton av 23 (83%) friska tracer juvenil rhesus dog av en dödlig immunosuppressiv sjukdom inom nio månader efter introduktion till den bosatta drabbade populationen., Däremot var 21 friska Sentinel juvenile rhesus placerad i samma utomhushölje men nekade fysisk kontakt med de said-drabbade gruppen av en 10-fots bred buffertzon fortsatt frisk och seronegativ i 2 1/2 år. Detta resultat indikerade att direkt fysisk kontakt krävdes för spridning av sjukdomen. Den mest sannolika vägen för naturlig överföring var genom perkutan ympning av virusinnehållande saliv och blod, via bett och repor (175)., Efter isoleringen av SRV – 1 från drabbade rhesus i NC-1 och utvecklingen av lämpliga serologiska och virologiska tester för påvisande, konstaterades det att alla apor med said I NC-1 var persistent infekterade med detta virus av D-typ. Alla friska ”sentinel” – apor som ligger inom samma hölje, men nekade fysisk kontakt med de drabbade djuren, var fria från infektiös SRV-1 och antiviral antikropp. I NC-1 var den specifika dödligheten från Simian AIDS högre hos ungdomar än hos vuxna och den totala förekomsten av SRV – 1-antikroppar i alla åldrar varierade från 68-85%., Passiv maternell immunitet mot SRV-1 kan ha skyddat några av spädbarnen. Antikroppsprevalensen ökade med åldern till en sådan grad att i huvudsak alla djur över tre år var seropositiva. Serokonversion befanns vara en dålig indikator på aktuell infektion; cirka 50% av viruspositiva ungdomar hade ingen antikropp detekterbar genom enzymbunden immunosorbentanalys (ELISA). I sjukdomsfria avelskolonier av rhesusapor var prevalensen av SRV – 1 antikropp endast 4% av ELISA.,
upprepade virusisoleringar från alla djur i NC-1 avslöjade följande infektionsmönster: a) SRV-1 viremi med kliniska said, b) övergående viremi med klinisk återhämtning, C) intermittent viremi som tyder på reaktivering av latent infektion, d) viremi hos ett dagligt spädbarn, vilket tyder på transplacental överföring, och e) ihållande viremi och virusavfall hos flera friska djur. I en retrospektiv epidemiologisk analys kopplades en hälsosam bärare i NC-1 genom direkt fysisk kontakt med 34 fall av said under en treårsperiod (174)., Simian AIDS överfördes experimentellt till två juvenil rhesus genom ympning av SRV-1, innehållande saliv från denna vuxna kvinnliga apa (175). Även om SRV – 1 kunde isoleras från PBMC och de flesta kroppssekretioner av infekterade djur, var den mest rikliga källan till virus saliv, vilket var den största naturliga källan till virusöverföring. Överföring av SRV i sperma utvärderades inte. Även om SRV-1 är närvarande i vaginala sekret, förblir kvinnlig till manlig sexuell överföring av detta virus också obestämd., Perinatal överföring av SRV-1 transplacentally eller via mjölk verkade inträffar sällan.
experimentell överföring av SRV – 1 från vävnadskulturmedier bekräftade virulensen hos detta virus som hade indikerats av observationerna för naturlig burexponering och genom experimentella inokuleringar av infekterat blod, saliv och vävnadshomogenater (176). Intravenös ympning av SRV-1 till 14 juvenil (9-11 månader) rhesus ledde till samma spektrum av klinisk sjukdom som ses naturligt i NC-1., Alla djur blev smittade; sex dog akut 7-20 veckor efter ympning, sex förblev ihållande infekterade upp till ett år efter ympning, och två utvecklade neutraliserande antikropp, blev icke-viremisk och förblev frisk efter ett år. Apor som dog akut hade en hög grad av ihållande viremi och inget serumantikroppssvar av ELISA, medan apor med en mer indolent klinisk kurs hade en låggradig viremi och endast övergående initial antikroppssvar på det huvudsakliga kärnantigen (p27) (177)., Apor som aldrig blev sjuka var antingen icke-viremiska eller transient viremiska och utvecklade höga nivåer av serumantikroppar, inklusive neutraliserande antikroppar mot virushöljet. Därför kan man i SRV simian AIDS-MODELLSYSTEMET korrelera sjukdomsresistens med humorala antikroppsnivåer och neutraliserande aktivitet. Dessa observationer fastställer ytterligare den etiologiska rollen för SRV – 1 i denna dödliga immunosuppressiva sjukdom., Avgörande bevis på denna etiologi kom senare med induktion av ett identiskt, dödligt sjukdomsspektrum, med användning av molekylärt klonad infektiös SRV-1 (178) och förebyggande av denna sjukdom med SRV-vacciner (se nedan).
sedan 1983 identifierades d-typvirus (dvs. SRV) som orsakssamband till en naturligt förekommande infektiös immunbristsjukdom hos åtta arter av makaker vid fem av de sju primatcentralerna i USA (170). De centra som främst påverkades av denna sjukdom var New England, Kalifornien, Oregon, Washington och Wisconsin., Yerkes och Delta primat centra i sydöstra USA för närvarande till stor del skonades från detta problem. Infektion verkar vara mycket utbredd i asiatiska makaker i fångenskap (179), de naturliga värdarna i SRV-underfamiljen. SRV-infektion har hittats hos friska vilda makaker i Indien, men förekomsten av infektion med de olika serotyperna hos dessa vilda djur återstår att bestämma. Inte heller har någon sjukdom kopplad till SRV-infektion hos vilda makaker ännu rapporterats., SRVs är relaterade till den endogena D-Typ retrovirus (PO-1-Lu) av den glasögonprydda langur (Presbytis obscuris), en annan Asiatiska apa som den exogena SRVs kan ha haft sitt evolutionära ursprung (180). Alternativt SRVs kan ha hämtats ur ett evolutionärt perspektiv från en endogen Typ D provirus (kallas SERV för simian endogena retrovirus) nyligen upptäckts av PCR-amplifiering av genomiskt DNA i alla Gamla Världens Apor i underfamiljen Cercopithecinae, men som inte förekommer i apor eller människor (24)., Detta intakta endogena typ D-provirus är den förmodade förfadern till både icke-patogena BaEV och de patogena SRVs. Enligt denna hypotes kan SRVs vara produkterna av rekombination mellan SERV gag-pol-generna och en GP70 env-proteingen av okänt ursprung. Endogena Typ D retrovirus som också finns i den Nya Världen ekorre apan (181), möss (182,183) och den gemensamma brushtail possum (TuERV), en Australiska pungdjur (184). D-typ virus har inte isolerats från någon afrikansk apa arter instängd och fångats i Afrika., SRV-antikroppar har emellertid påvisats hos afrikanska talapoinapor (185) och i indonesiska orang-utans (186). D-typvirus (dvs. SRV-2) har också återvunnits från babianer vid Washington Primate Center, förmodligen genom korsartinfektion från SRV-2-infekterade makaker. Alla moderna d-typvirusisolat associerade med simian AIDS är relaterade till MPMV, men är distinkta kuvertvarianter som faller i fem stora serotyper., SRV-1 är serotypen i makaker i Kalifornien och New England primat centra, och SRV – 2 serotypen är närvarande i makaker på Oregon och Washington primat Centra (187). Den ursprungliga MPMV är den tredje distinkta serotypen (SRV-3), som nu tros vara närvarande i macaques vid Wisconsin Primate Center. Experimentell överföring av MPMV i början av 1970-talet ledde till döden hos många spädbarn rhesusapor från ett wasting syndrom med tymisk atrofi och djup neutropeni, anemi, lymfoid utarmning och opportunistiska infektioner (188)., Funktioner i detta immunosuppressiva syndrom var desamma som de som observerades som uppträder spontant i fångenskap macaques i början av 1980-talet. år 1986 vid California primat Center, re-isolering och experimentell överföring av MPMV från sin ursprungliga källa, ett fruset prov av det spontana rhesus-bröstkarcinom, bekräftade den tidigare observationen att detta virus, som SRV-1 och SRV-2, var immunosuppressiv och uppenbarligen icke-onkogen (189). Fatal said har inducerats med en infektiös molekylär klon av SRV – 1 (178)., En molekylär klon av SRV-2, som nyligen erhållits från rhesus apor vid Oregon Primate Center verkar vara mindre sjukdomsframkallande eftersom det framkallar bara mild immunosuppression in vivo och har en nedsatt förmåga att infektera specifika T-cell-linjer (190).