vår forskning & erfarenhet
om du är på TRT har du mer än sannolikt hört talas om könshormonbindande globulin (SHBG). Men har du undrat vad det är, vad det gör, och hur det påverkar vår hälsa? I den här bloggen kommer jag att detaljera exakt det, beskriva vad vi vet, vad vi kan spekulera,och från det – hur vi kan hantera det.
Vad är SHBG, faktiskt?,
SHBG är ett glykoprotein som tillverkas i din lever som binder till androgener och östrogener, nämligen dina sexsteroidhormoner. Av största vikt binder den till dihydrotestosteron (DHT), testosteron och östradiol. Detta gäller både kvinnor och män. Intressant har DHT den högsta bindningsaffiniteten till SHBG, sannolikt på grund av den extra vätebindningen den har, följt av testosteron och sedan östradiol 1. Det kan påverkas av flera saker, inklusive en hög kalori diet, genetisk variabilitet och visceral adiposity., Det har också nedströms effekter på försämra betacell funktion är SHBG är för låg (vi kommer att diskutera detta ytterligare)., Detta visas väl i Figur 1, nedan (Klicka för fullstorleksbild):
Figur 1-hypotetisk bild angående orsak och metaboliska konsekvenser av cirkulerande SHBG hos människor 2
när det cirkulerar i blodet kommer testosteron, DHT och Oestradiol oftast att vara en löst bundet till serumalbumin och vissa kommer att bindas tätt till SHBG, med endast en liten mängd av hormonerna obundet, eller ”fri”., Serumalbumin är det mest rikliga proteinet i vår blodplasma, och har en rad funktioner som inte bara är begränsade till steroidhormontransport, skyldig till sin mycket flexibla 3-domänstruktur 3. Faktum är att cirka 53-55% testosteron är bundet till serumalbumin och 43-45% bundet till SHBG, även om detta naturligtvis varierar person till person 3.
du kanske har märkt att jag nämnde att könshormonerna löst binder till serumalbumin, jämfört med en tät bindning med SHBG., Detta korrelerar med frisättningshastigheten för sexsteroidhormoner, där SHBG kommer att släppa testosteron mindre snabbt än albumin; albumin fungerar helt enkelt som en reservoar för sexsteroidhormoner, och det kan snabbt reglera lokala testosteronkoncentrationer i blodet 3. När total testosteron ökar tenderar vi att se en ökning av SHBG. Omvänt, med låg total testosteron, tenderar vi att se en minskning av SHBG. Detta kommer sannolikt att upprätthålla en mer stabil nivå av fri testosteron.,
om ämnet albumin är det misstänkt att en ökning av fettsyrakoncentrationerna ökar bindningsstyrkan hos serumalbumin med testosteron och därmed förändrar biotillgängligheten; kanske en viktig faktor för dem med höga triglycerider eller de dieting, särskilt med en ketogen diet 4. Detta kan se till en större minskning av total testosteron om din SHBG är också hög., Detta är dock fortfarande ett kontroversiellt ämne och oavsett detta kommer de på TRT att se undertryckande av reglerande enzymer som syntetiserar fettsyror och på annat sätt skyddar mot leversteatos (fettlever) och generellt minskar fettmassan 5,6.
så du har förmodligen redan gissat att SHBG och albumin är båda mycket viktiga vid reglering av biotillgängliga testosteronkoncentrationer. Vi kommer att fokusera på SHBG i detalj i den här bloggen och nu kan vissa frågor börja också visas i ditt sinne, allt från om låg eller hög SHBG är bättre., Så, hur påverkar våra SHBG-koncentrationer faktiskt vår hälsa?
orsaker till hög & låg SHBG
hög SHBG
flera orsaker finns, och bland dem är anorexi en. Anorexi observerar en negativ energibalans, dvs samma som att vara i en hypokalorisk diet (äta mindre än du borde – men till en extrem), vilket också orsakar en ökning av SHBG 7 och detta beror sannolikt på nedreglering av androgenproduktion i ett försök att minska energikostsamma intensiva anabola processer som de stimulerar, såsom muskel-och bentillväxt., Kanske kan en annan förklaring bero på ökad leverproduktion av SHBG på grund av en minskning av nettoenergibalansen, detekterad av levern.
Hypertyreos är en annan sak, där sköldkörteln hormoner är kända för att öka SHBG genom att direkt förändra produktionen av SHBG i hepatocyter (leverceller), sannolikt på grund av sköldkörtelhormon ökar genuttrycket av HNF-4α i levern, där HNF-4α ökar SHBG produktion. Detta ger också några bevis för varför anorexi kan bidra till att höja SHBG., För dem som är nyfikna på vad HNF-4α gör, spelar det en mycket nyckelroll i den transkriptionella aktiviteten i SHBG-promotorregionen 8-när dess aktivitet ökar, så gör SHBG-produktionen.
vi ser också hög SHBG hos dem med leversjukdom, på grund av felaktig hepatocytfunktion, de med tillväxthormonbrist, äldre / åldrande, androgenbrist (potentiellt på grund av reducerade fria östrogennivåer som leder till förändrad leverfunktion 9.), och genetiska mutationer i SHBG-genen 10.,
låg SHBG
bland orsakerna till låg SHBG finns fetma, särskilt med ökad visceralt fett som sannolikt beror på ökad leptinproduktion vilket är ett hormon som produceras av fettceller 11. Ju mer fett du bär desto mer leptin producerar du.,
typ 2 diabetes mellitus (T2DM) är en annan orsak, sannolikt på grund av insulinresistens, som förmodligen kan kontrolleras av visceralt fett och därmed leptin, igen – som insulin ökar, så gör leptin, som syftar till att minska insulin som produceras av bukspottkörteln och även minska aptiten via leptinreceptorer i hjärnan 12. Hypothyroidism kan också orsaka låg SHBG, av anledning som du förmodligen gissat avser brist på HNF-4α stimulering; en annan anledning till att hyperkaloriska dieter också kan sänka SHBG., Överskott tillväxthormon orsakar också låg SHBG, liksom Cushings sjukdom, alkoholfri fettleversjukdom och alltför hög testosteron och östradiol.
SHBG& din hälsa
först måste vi vara tydliga med att SHBG inte bara är viktigt för att transportera sexsteroider. SHBG kan påverka hälsan på olika sätt, men mekanismer finns också på plats för att förhindra negativa resultat i samband med förändrad SHBG. Till exempel kommer SHBG att minska cellulärt upptag av testosteron och därmed påverka hälsan på olika sätt., Till exempel, om att minska SHBG, överskott fri testosteron kan komma in i celler och därmed oversaturate androgenreceptorer, särskilt i prostata som kan bidra till godartad prostatahypertrofi 13. Även om mycket av detta testosteron kommer att konjugeras (bundet) till glukuronsyra (socker tillverkat av glukos, som också finns i tuggummi) i prostata och sedan effluxed (strömmar ut), med en minskning av androgenreceptordensitet efter detta på grund av androgenreceptoröversatureringen, vilket leder till en mindre androgenkänslig prostata., Detta är en skyddande effekt mot godartad prostatahypertrofi, men orelaterad till potentiell cancertillväxt som verkligen är relaterad till östradiol som nämnts i min tidigare Östradiolblogg.
det finns också en specifik SHBG-receptor som binder till SHBG och har effekter nedströms, varav mycket ännu inte undersökts. Men för att binda till SHBG-receptorn måste SHBG vara obundet till en sexsteroid 14. Detta är ett övervägande som inte ens diskuteras på djupet här eftersom vi bara inte vet tillräckligt med studier för att säga vad som händer., Så, låt oss dyka in i vad hög och låg SHBG kan göra för din hälsa.
hög SHBG
vissa SHBG-mutationer som höjer SHBG är kända för att vara negativt korrelerade med typ 2-diabetes (T2DM), där hög cirkulerande SHBG kan förhindra utvecklingen av T2DM utan att ändra insulinsekretion, men istället via reglering av fastande blodsocker. Intressant finner vi att SHBG-nivåerna korrelerar positivt med insulinkänslighet 2 … men är denna korrelation och orsakssamband?, Insulin är känt för att försämra produktionen av leverinsulin och insulinresistens kan leda till stora ökningar av insulinsekretionen, vilket innebär att en lägre SHBG kan vara närvarande 15.
men kom ihåg att jag nämnde en mutation i SHBG-genen förbättrar T2DM-risken?, Detta uppgifter som specifikt gäller från 15 studier med över 27,657 T2DM fall och 58,481 kontroll populationer. single nucleotide polymorphism (SNP – en enda bas förändring i en allel av en gen som kan ha enorma förändringar i genuttryck) rs1799941,har visat sig vara associerade med en 95% (91-99%) och 93% (89-98%) skyddande effekt mot T2DM utveckling i män och kvinnor, respektive., Detta förhållande finns även när man kontrollerar för kroppsfett och ändå hittades inga föreningar mellan denna SNP / mutation och insulinresistens eller utsöndring, vilket tyder på att SHBG spelar en mycket viktig roll för att förhindra T2DM och skydda oss från vissa dåliga metaboliska profiler som kan öka risken för andra sjukdomar som hjärt-kärlsjukdomar (CVD) 16-18.
så, i korthet – hög SHBG kan vara en bra sak och skydda oss från T2DM och hjärt-kärlsjukdomar., Detta stöds ytterligare av oberoende studier, inklusive studier med unga män (2716 män i åldern 31 år), där högre SHBG-koncentrationer visas för att förbättra kardiovaskulära riskprofiler oberoende av total testosteron 19. Naturligtvis, med minskad CVD-och T2DM-risk, förväntar vi oss att se en minskning av demensrisken, även om Muller et al., visade converse hos äldre populationer, där ökad SHBG verkar vara associerad med demens, oberoende av CVD riskfaktorer och bioaktiva hormonnivåer 20., Det är dock fortfarande att klargöras om SHBG är tillfälligt relaterat till demens, eftersom det här är en äldre befolkning där risken för demens ändå kommer att vara högre. Det föreslås inblandning av SHBG med hjärnorna neurofysiologi och kanske neuropatologi 21. Inte panik om du har hög SHBG; det behöver ytterligare klarlägga vad dess roll i hjärnan faktiskt är. Vi vet dock att det kommer att förbättra din metaboliska profil.,
det har dock observerats att med ett subjektivt högt serum SHBG noterar vi en ökad risk för kotfrakturer, oberoende av bentäthet, bland äldre män 22. Detta är sannolikt ett resultat av minskad biotillgänglig testosteron och östradiol, och detta kan förklara varför vissa patienter observerar androgenbristande symtom när de har normal total testosteron och östradiol men mycket hög SHBG., Utöver detta kan det finnas ett samband mellan magcancer och förhöjd SHBG, där patienter med magcancer har förhöjd SHBG, men huruvida SHBG är förhöjd ökar risken för magcancer är oklart 23. Det kan vara att magcancer orsakar en ökning av SHBG, men i studien som identifierade detta orsakssamband bland kvinnor, var det postulerat att det beror på sänkt fri östradiol, som har en skyddande effekt mot magcancer 23.,
ändå måste vi först utesluta andra orsaker till hög SHBG innan vi drar slutsatsen att den kommer att ha en skyddande effekt. Dessa orsaker inkluderar androgenbrist, anorexi, tillväxthormonbrist och hypertyreoidism, eftersom dessa är problematiska störningar. Dessutom kan förhöjd SHBG som är för hög hos män med låg normal total testosteron riskera mycket låga fria könshormoner och potentiellt orsaka androgenbristsymptom.,
låg SHBG
lägre nivåer av SHBG hos yngre män har förknippats med en ökning av alkoholfri fettleversjukdom i medelåldern, förutom ökad visceral adipositet (dåligt organ som täcker fett) 24. Fetma är också väl förknippad med lägre SHBG och detta verkar inte vara en fråga om korrelation och orsakssamband, antingen 25. Också, som realiseras från hög SHBG som har en skyddande effekt mot dåliga metaboliska profiler, är låg SHBG väl förknippad med hjärt-kärlsjukdomar, T2DM och comorbidities., Dessutom har högt fritt testosteron och DHT identifierats för att öka risken för att utveckla Barretts esofagus (surt återflöde)med 436% hos män; men ingen direkt mekanism förstås 26. Ytterligare studier behövs innan vi avslutar DHT och testosteron för att vara en orsak till surt återflöde, vilket är viktigt att belysa eftersom det kan utvecklas till esofageal cancer.
ironiskt nog, med suprafysiologiska androgennivåer tenderar vi att se en ökning av fastat blodsocker och insulinresistens och en minskning av SHBG., Kanske är detta en orsak till sänkt SHBG med överdriven testosteronanvändning, eller kanske den låga SHBG leder till förvärrad insulinkänslighet; ett ämne som är värt att belysa i framtida studier. Oavsett detta är det mycket viktigt eftersom dålig insulinkänslighet är förknippad med otaliga comorbiditeter (andra sjukdomar).
så hög SHBG är alla skyddande, medan låg SHBG verkar inte vara skyddande – eller hur? Nåväl, konsensus är överväldigande klart; en högre SHBG är skyddande mot många sjukdomar., Men vi måste fortfarande noggrant uppmärksamma totala och fria cirkulerande sexsteroidhormoner tillsammans med serumalbumin,fastat blodsocker, HbA1C och symtom innan vi kan avgöra om SHBG behöver sänka respektive höja. Jag har bara visat ett utdrag av några storskaliga studier och metanalys; det finns många fler studier som visar denna skyddande effekt och ingen tvärtom, med bara några som tyder på dåliga resultat med hög SHBG, när det gäller vissa sjukdomar som demens hos äldre.,
SHBG & sex steroidhormon interagerar – naturliga trender?
intressant, vi ser att en betydande rytm som finns i unga eugondal (friska naturliga) män; acrophase (topp) av SHBG sker i allmänhet i mitten av eftermiddagen på ~15:00 timmar, medan total och fri testosteron visar toppar tidigt på morgonen på runt 7:00-7:30 timmar.,genom Figur 2 nedan (Klicka för fullstorleksbild):
Figur 2-dygnsrytm av testosteron hos äldre och unga män 27
vi skulle misstänka att vi under denna tid kan se en minskning av testosteron och östradiol stimulerad anabolisk aktivitet, även om deras effekter av testosteron kommer främst att ses oavsett på grund av deras tidigare stora ökning tidigare på dagen (effekten är övervägande genmedierad; oavsett om vi är anabola eller inte styrs till stor del av hur vi äter genom dagen och vår metaboliska profil).,
SHBG& åldersutveckling eller slump?
intressant är äldre män med högre SHBG mindre benägna att drabbas av patologier associerade med metaboliskt syndrom och kan sannolikt leva längre 28.
vad märker vi mer hos gamla människor? En ökning av SHBG! Detta är samtidigt med en minskning av totalt testosteron 29., Detta beror sannolikt på testikeldysfunktion 30; åldrande är i allmänhet förknippat med degenerering av olika organsystem, med den hastighet med vilken detta sker beroende på genetik, befintliga sjukdomar och de ackumulerade effekterna av socioekonomiska, livsstil och miljöfaktorer. Varför kan detta inträffa? Tja, celler åldras och har antingen uttömt antalet cellcykler som de har lämnat för att genomgå mitos (Hayflick konstant, cirka 50 cellcykler) och telomerer förkortas., Telomerer är regioner som innehåller många nukleotidsekvenser i slutet av en kromosom, som i grunden verkar en reservoar för att producera extra bas ”kodning” enheter för när en cell replikerar via mitos. Denna förkortning av telomeren ökar genomisk instabilitet, vilket innebär att celler är mer benägna att bli cancer… eller bara dö. Detta kan förklara varför testiklarna börjar förlora funktion. Men varför ser vi en ökning av SHBG om det är tänkt att minska när vi har låg total testosteron?,
Tja, det kan vara i ett försök att kompensera för serumalbumin, som tenderar att minska med ålder, potentiellt på grund av förvärrad leverfunktion 31, men svaret är inte klart. Människor har inte historiskt levt så länge som de gör nu med hjälp av god hygien, bättre matåtkomst, förbättrad livsstil och modern medicin.således är detta sannolikt inte en fråga som kan besvaras med hjälp av evolutionen. Så, för att svara på en fråga om varför gamla människor har förhöjt SHBG är en som behöver mer forskning., Ändå är denna ökning av SHBG inte att frukta med ålderdom, eftersom det kan vara till hjälp för förlängningen av din livslängd. Men vi bör också överväga livskvalitet, och så om några androgenbristsymptom är närvarande, förutsatt att patienten är i god hälsa, kan vi behöva tillhandahålla någon form av androgenbehandling; men detta måste diskuteras med en läkare ytterligare, som alltid.
Hur kan vi kontrollera SHBG?
nu kan du väl vara övertygad om att du vill ha hög SHBG, men om du inte är en mycket gammal man, så misstänker jag att du vill ha optimala SHBG-nivåer., Detta måste ses över med din läkare baserat på blodprov och symtom. Vi kan kontrollera SHBG genom att inte använda traditionell TRT, som ofta ser en plötslig minskning av SHBG på grund av en akut stor ökning av testosteron och efterföljande plötslig droppe, vilket leder till mycket höga fria sexsteroidkoncentrationer. Vi kan använda mikrodosering för att öka SHBG och vi har observerat detta arbete i klinisk praxis. Vi kan också förlora bodyfat och förbättra våra dieter så att de innehåller mindre socker och kontrollerar vårt blodsocker bättre, eftersom insulin också sänker SHBG.,
för dem som inte är på TRT, om du har symtom på låg testosteron, men har hög SHBG, utan kliniska indikationer för att ha hypogonadism, kan det vara värt att ta itu med din SHBG. Kontrollera att det inte är högt på grund av genetik, och att det inte orsakas av en hypokalorisk diet eller något av de villkor som nämns i den här bloggen för hög SHBG., För dem med låg SHBG som är rädda för att deras dagar nu är numrerade; oroa dig inte, igen måste vi utesluta yttre orsaker, inkludera hyperkalorisk kost och överviktighet (båda kan kontrolleras); Du kan hantera din låga SHBG genom att använda mikrodosering, och om din testosteron och HCG – dos är för hög; sänk den-men bara efter att ha talat med din övervakande läkare och under deras samråd.