varför det gör ont: forskare söker mekanismer för cancersmärta

de nya smärtstillande medel

men forskare gör framsteg när det gäller att förstå den tumorigeniska komponenten, och detta kan snart leda till nya smärtbehandlingar. 1995 visade Joel Nelson, MD, på Johns Hopkins Hospital i Baltimore, att prostatacancerceller utsöndrar en peptid som heter endotelin-1. Tre år senare, neurolog Gudarz Davar, M. D.,, vid Brigham och kvinnors sjukhus i Boston, visade att endotelin-1 orsakade smärta hos djur via endotelin-A-receptorer. För två år sedan blockerade Laura Eikmeier, en forskare i Beitz laboratorium, smärta hos möss genom att injicera endotelinreceptorantagonister direkt i tumörer, och Davar utarbetade mekanismen. ”Du blockerar endotelin-en receptor, du blockerar endotelin-1-signalen”, säger Davar, som tror att denna signal öppnar en natriumjonkanal i nervceller som leder till smärtöverföring.

intresse för endotelin-1 är inte bara akademiskt., En endotelin-a-receptorantagonist, Abbott Laboratories ” Atrasentan, visar löfte som ett effektivt smärtstillande medel hos cancerpatienter. Även om en fas III-studie stoppades i februari på grund av brist på anticancerverkan, visade Atrasentan effekt för smärta. ”Vissa patienter kommer att få minskningar i deras smärta-signifikanta minskningar”, noterade Davar. Fas II och III studier av Atrasentan hos patienter med prostatacancer pågår.

andra bencancerbehandlingar kan vara på väg baserat på nyligen identifierade molekylära vägar., En anledning till att så många tumörer metastaserar aggressivt i ben är närvaron av tillväxtfaktorer som stimulerar deras proliferation. Tumörer ”älskar att växa i benmärg-älska det”, säger Mundy. ”Det är som gödningsmedel för dem.”Tumörer i ben, särskilt i bröstcancer, express parathyroid hormonrelaterad peptid (PTHrP), som aktiverar osteoklaster, som vidmakthåller en ond cykel av benresorption och tumörtillväxt.

men cykeln kan avbrytas., Till exempel har Chugai Pharmaceuticals en anti-PTHrP-antikropp i fas III kliniska prövningar för benmetastaser, och Amgen testar osteoprotegerin, en löslig receptor för RANK ligand, som är i tidiga kliniska prövningar. (RANK ligand signalering leder till osteoklast differentiering och aktivering.) Mantyhs laboratorium var den första som visade, år 2000, att osteoprotegerin reducerade smärtrelaterat beteende hos möss med bentumörer., Även om bisfosponater, som hämmar osteoklastaktivitet och har analgetiska effekter, har funnits på marknaden i mer än ett decennium, är osteoprotegerin ”förmodligen kraftfullare”, säger Mundy.

ett extremt populärt, men helt unpublicized, experimentellt tillvägagångssätt för att behandla smärta i allmänhet—inklusive cancersmärta—är att direkt rikta jonkanaler. Klassiskt arbete på 1950-talet av Alan Hodgkin, Sc.D., och Andrew Huxley, Sc.D., av Trinity College, Cambridge, visade att rörelsen av joner genom kanaler i nervcellsmembranet depolariserar nervcellen och får den att skjuta., Detta leder till frisättning av neurotransmittorer vid nervändningen och impulsöverföringen till anslutande nervceller och slutligen hjärnan. Smärta är en sådan impuls, med neuropatisk smärta som härrör från ”ektopisk” eller onormal, bränning av neuroner, vilket leder till ett konstant tillstånd av neuronal hyperexcitabilitet i ryggmärgen eller hjärnan.

nyligen har en serie av dessa jonkanaler identifierats och klonats. Mest relevanta för cancersmärta är vanilloidreceptorerna och syraavkännande jonkanal (ASIC) receptorer. I 1997, David Julius, Ph D.,, vid University of California i San Francisco, klonade den första vanilloidreceptorn, VR1. Även om VR1 är receptorn för capsaicin, upptäckte den viktigaste skarpa ingrediensen i chili peppers, Julius och andra snabbt att värme och surhet också kunde öppna VR1-kanalen till joner, vilket spännande nerver och generera smärta. Ungefär samtidigt identifierades ASIC-receptorer av forskare vid Centre National de la Recherche Scientifique i Valbonne, Frankrike.,

eftersom tumörmiljön är sur och acidos bidrar till cancersmärta kan VR1-receptorantagonister och ASIC-antagonister vara extremt effektiva smärtstillande medel. ”Läkemedelsföretag utvecklar aktivt läkemedel för att rikta … båda dessa jonkanaler”, säger Mantyh. Biverkningar bör i teorin vara minimala, eftersom dessa jonkanaler huvudsakligen eller uteslutande finns på specialiserade smärtavkännande neuroner. ”Uttrycksmönstret i sig bör begränsa potentiella biverkningar med detta läkemedel”, säger Mantyh. ”Det är därför det finns ett sådant intresse.,”Utvecklingen är dock på ett tidigt stadium, så läkemedelsföretag håller sina program under omslag. Men Mantyh känner till minst fem företag redan i jakten på en VR1-receptorantagonist.

morfin, som först kemiskt extraherades från vallmoväxten 1805, förblir det huvudsakliga läkemedlet för behandling av svår cancersmärta. En ny generation av behandlingar verkar nu på gränsen till att ersätta, eller åtminstone förstärka, morfin och dess derivat. För bensmärta ser nya läkemedel som riktar sig mot endotelin-1, PTHrP och osteoklastaktivitet lovande ut.,

och även om domen inte kommer att vara i många år på jonkanalhämmare, skulle deras framgång inte bara erbjuda dåligt nödvändig smärtlindring för cancerpatienter, men skulle validera den nya molekylära metoden för smärta. ”Jag säger inte att någon av dessa kommer att bli den magiska kulan”, säger Mantyh. Men han förutspådde, den molekylära metoden kommer så småningom att bära frukt, vilket ger läkare ” verklig kraft i att utforma nya terapier för att passa individen.”