Gastropatia ipertensiva portale ed ectasia vascolare antrale gastrica (GAVE) sindrome / Intestino

Gastropatia ipertensiva portale

DIAGNOSI, INCIDENZA E IMPORTANZA CLINICA

La diagnosi di PHG viene effettuata per via endoscopica. Il nuovo Club Endoscopico Italiano ha classificato la gravità del PHG in base alla presenza di quattro lesioni elementari: pattern a mosaico, lesioni puntiformi rosse, macchie rosso ciliegia e macchie nero-marrone1 (fig 1). Nel PHG lieve la mucosa gastrica appare spesso arrossata ed edematosa con un motivo di pelle di serpente o mosaico., Il termine scarletina è stato anche usato per descrivere i primi cambiamenti di PHG. Il PHG grave è definito da macchie rosso ciliegia che sono tipicamente molto friabili e possono sanguinare attivamente durante l’endoscopia. Nel PHG, i cambiamenti nella mucosa gastrica sono tipicamente localizzati al fondo o al corpo dello stomaco, ma le condizioni simili a PHG sono state descritte altrove nel tratto gastrointestinale, incluso il retto, il colon e l’intestino tenue. In uno studio condotto da Guptaet al, il 61% dei 230 pazienti con cirrosi e varici esofagee presentava PHG e il 14% aveva duodenopatia ipertensiva portale.,2 Questo studio ha anche mostrato una significativa associazione di PHG con la presenza di varici sia esofagee che gastriche.

Il PHG si verifica fino al 65% di tutti i pazienti con cirrosi e ipertensione portale., Circa il 65-90% di questi pazienti ha PHG lieve mentre il 10-25% dei pazienti ha PHG grave.3 Si ritiene che la probabilità di sviluppare PHG dipenda dall ‘eziologia dell’ ipertensione portale e dalla gravità della malattia epatica. Tuttavia, il PHG può verificarsi in pazienti che non hanno cirrosi. Sarinet al ha riportato su 107 pazienti con ipertensione portale di cui 35 con cirrosi, 25 con fibrosi portale non cirrotica, 46 con ostruzione della vena porta extraepatica e due con sindrome di Budd-Chiari.,4 Del 30% che ha sviluppato PHG per un periodo di due mesi dopo il trattamento delle varici esofagee, il 55% era cirrotico e il 15% presentava ostruzione della vena porta extraepatica o fibrosi portale non cirrotica.4 In uno studio più ampio, i pazienti sono stati seguiti per un periodo di due anni e il PHG è stato trovato nel 56% dei pazienti.5 PHG è stato trovato nel 61% dei pazienti con cirrosi, nel 54% dei pazienti con fibrosi portale non cirrotica e nel 20% dei pazienti con ostruzione della vena porta extraepatica.,5

È stato riscontrato che il PHG è comune anche nei pazienti in attesa di trapianto di fegato. Nello studio condotto da Zaman e colleghi, 6120 pazienti sono stati sottoposti a endoscopia superiore come screening prima del trapianto di fegato. Tutti questi pazienti avevano cirrosi, con il 34% di bambini A, il 49% di bambini B e il 17% di bambini C. 6 In questo studio, il 73% dei pazienti aveva varici esofagee, il 62% aveva PHG (grave nel 23%) e le varici gastriche erano presenti nel 16%.,6 Urataet al ha anche riscontrato un’elevata incidenza di PHG in pazienti sottoposti a terapia transgiugulare intraepatica portosistemica shunt (TIPS) per il sanguinamento associato all’ipertensione portale.7 In questo studio, l ‘ 83% dei pazienti che richiedevano SUGGERIMENTI aveva PHG prima della procedura.

Generalmente, i pazienti che sviluppano PHG hanno una malattia epatica più grave e si potrebbe sostenere che il PHG potrebbe essere un marker di una malattia epatica più grave nei pazienti con cirrosi. È stato anche suggerito che la presenza di PHG possa essere un predittore di emorragia varicosa., Uno studio condotto da Zoli e colleghi8 su 344 pazienti con cirrosi e varici esofagee ha esaminato le dimensioni delle varici esofagee, i segni di colore e la presenza o l’assenza di varici gastriche o PHG come predittori di future emorragie varicee. La presenza di varici gastriche e / o PHG erano gli unici predittori indipendenti di sanguinamento variceo. Non solo il PHG è comune nei pazienti con malattia epatica avanzata, ma può occasionalmente causare una perdita di sangue clinicamente significativa.9 In uno studio il PHG ha rappresentato l ‘ 8% delle emorragie non varici in pazienti con malattia epatica.,9 Sebbene i pazienti con PHG possano presentare melena, più comunemente si presentano con anemia cronica che può essere trasfusionale dipendente.89

FATTORI CHE INFLUENZANO LO SVILUPPO DELLA GASTROPATIA IPERTENSIVA PORTALE

A seguito dell’aumento dell’uso della scleroterapia e della banding negli anni ’80 e’ 90, gli studi hanno iniziato a riportare un’associazione tra il trattamento endoscopico delle varici e lo sviluppo del PHG. Uno di questi studi di Sarin et al ha scoperto che in un periodo di follow-up di 52 mesi, il PHG è aumentato drammaticamente dopo la scleroterapia.4 In questo studio, 10.,il 5% dei pazienti cirrotici aveva PHG prima della scleroterapia, mentre il 55% aveva PHG dopo la scleroterapia. Inoltre, la presenza di PHG è stata associata a malattie epatiche più gravi (87% nel bambino Cv 13% nel Bambino A) e il PHG si è verificato più comunemente con varici gastro-esofagee che con varici esofagee da sole. Tuttavia, non vi era alcuna correlazione tra lo sviluppo del PHG e i cambiamenti nella pressione intravariceale.4 Altri studi hanno anche sostenuto l’associazione di un aumento del PHG dopo la scleroterapia., Uno studio condotto da Gupta et al ha mostrato un marcato aumento del PHG durante un periodo di follow-up di due anni dopo la scleroterapia.2 Di quei pazienti che hanno richiesto la scleroterapia, il PHG era presente nel 33% dei pazienti prima della scleroterapia rispetto al 79% dopo la scleroterapia.

È stato sollevato il problema se la legatura varicosa sia migliore o peggiore della scleroterapia nell’indurre il PHG. In uno studio che ha esaminato questa domanda, 88 pazienti cirrotici con sanguinamento varicoso hanno ricevuto scleroterapia o legatura a banda.La legatura a 10 bande ha comportato una maggiore riduzione del sanguinamento e meno complicazioni., Tuttavia, vi è stata una maggiore incidenza di recidiva varicosa e un maggiore aumento della gravità del PHG nel gruppo di bendaggio rispetto ai pazienti trattati con scleroterapia.10 Non c’era differenza nella sopravvivenza tra queste due modalità. È interessante notare che un altro studio ha avuto quasi esattamente i risultati opposti.11 In questo studio, 95 pazienti sono stati trattati con scleroterapia o legatura a banda, con tassi di successo simili nell’arrestare il sanguinamento acuto., Il gruppo di bendaggio ha richiesto meno sessioni per l’obliterazione e i tassi di rebleeding e complicanza sono stati più alti nel gruppo trattato con scleroterapia. Tuttavia, il tasso di recidiva varicosa era più alto nei pazienti trattati con legatura e lo sviluppo di PHG era quasi 10 volte più alto nei pazienti trattati con scleroterapia rispetto a banding (20,5% v 2,3%).11 In un altro studio su 90 pazienti trattati con scleroterapia o banding da Houet al, la probabilità di modificare la gravità del PHG non era correlata al metodo di obliterazione varicosa.,12 Tuttavia, coloro che hanno sviluppato PHG dopo la legatura variceale sono tornati al livello di pre-eradicazione basale di PHG più velocemente di quelli sottoposti a scleroterapia.12, inoltre, hanno scoperto che l’unico fattore associato a PHG più grave che non è tornato al livello di pre-eradicazione era il volume sclerosante., Poiché l’aumento del PHG in seguito all’eradicazione delle varici può essere semplicemente una conseguenza dell’aumento della gravità della malattia epatica nel tempo, sembra che attualmente non si possa assolutamente concludere che l’obliterazione delle varici aumenti veramente il rischio di sviluppare PHG o quale modalità di trattamento variceale comporta il rischio maggiore.

STORIA NATURALE

La storia naturale del PHG è stata affrontata recentemente in due grandi studi.1314 Nel primo studio, un totale di 315 pazienti italiani con cirrosi sono stati sottoposti a esami endoscopici ogni sei mesi per un massimo di tre anni.,13 PHG era presente nell ‘ 80% e correlato con la durata della malattia epatica, la presenza e le dimensioni delle varici esofagee e una storia di precedente scleroterapia. Con una mediana di 18 mesi di follow-up, gli autori hanno dimostrato una notevole variazione nel tempo con deterioramento notato nel 23%, miglioramento nel 23%, fluttuazione nel tempo nel 25% e solo nel 29% il PHG è rimasto stabile. Il sanguinamento da PHG è risultato non comune (sanguinamento acuto nel 2,5% e perdita di sangue cronica nel 10,8%) e la mortalità correlata al sanguinamento è stata inferiore per PHG rispetto al sanguinamento varicoso (12,5% v 39,1%).,13 Uno studio dall’India ha esaminato la storia naturale del PHG in quei pazienti che avevano la condizione de novo rispetto a quelli che hanno sviluppato PHG dopo la scleroterapia.14 Dei 967 pazienti che presentavano sanguinamento varicoso, PHG (e / o HA DATO) è stato identificato solo in 88 pazienti (9,1%). I risultati sono stati confrontati in 22 pazienti che avevano PHG prima e in 64 pazienti che avevano sviluppato PHG dopo l’eradicazione varicosa. I pazienti con PHG preesistente avevano maggiori probabilità di progredire (18% v 9,4%) e sviluppare sanguinamento (32% v 4,7%).,Se il PHG si è sviluppato dopo eradicazione varicosa, è stato spesso meno grave e transitorio (risolvendosi nel 44% dei pazienti).

FISIOPATOLOGIA

È stato chiaramente dimostrato che nel contesto del PHG vi è una maggiore suscettibilità al danno gastrico. Più specificamente, una maggiore suscettibilità al danno indotto da farmaci antinfiammatori non steroidei è stata dimostrata sia negli studi sull’uomo che sugli animali.15-17 Il ruolo delle prostaglandine nello sviluppo del PHG è controverso., Studi sull’uomo hanno mostrato livelli aumentati, diminuiti e invariati di prostaglandine nella mucosa gastrica, mentre i modelli animali di PHG mostrano generalmente livelli ridotti di prostaglandine.18-21 In modo uniforme, tuttavia, una riduzione delle prostaglandine da parte degli inibitori provoca un aumento del danno gastrico sia nei modelli animali che nei pazienti con PHG.151618

C’è stato qualche dibattito sulla perfusione gastrica nel PHG. In entrambi i modelli umani e animali di PHG, il flusso sanguigno gastrico è diminuito in alcuni studi151622-25 ma è aumentato in altri.,26-31 È molto probabile che il flusso sanguigno gastrico totale allo stomaco sia aumentato in PHG; tuttavia, ci può essere un cambiamento nella distribuzione del flusso sanguigno gastrico. È stato ipotizzato che nel PHG vi sia una relativa diminuzione del flusso sanguigno verso la mucosa e un aumento del flusso sanguigno verso la sottomucosa, i muscoli e gli strati sierosi. Inoltre, è stato suggerito che nel PHG vi è un’incapacità di aumentare il flusso di sangue alla mucosa in seguito a lesioni che possono spiegare l’aumentata suscettibilità alle sostanze nocive.,1618

Sono stati descritti altri difetti nella difesa della mucosa gastrica, come una diminuzione dello strato di muco gastrico.31 È stato riscontrato anche un aumento della gastrina sierica nel PHG e una relativa diminuzione della massa cellulare parietale è stata osservata in modelli animali di PHG.32 Sembra che Helicobacter pylori non sia coinvolto nella patogenesi di questo stato di malattia. Tre studi recenti hanno dimostrato che la presenza e la gravità del PHG sono indipendenti dalla presenza di H pylori.,33-35

La produzione aumentata dell’ossido nitrico (NO) inoltre è stata implicata nella patogenesi di PHG3637 poichè è un vasodilatatore potente ed i livelli aumentati sono stati descritti nella cirrosi. In particolare, nei pazienti con PHG sono stati descritti aumenti dei livelli sierici di NO (misurati come livelli di nitrati/nitriti).3738 Inoltre, quelli con PHG hanno aumentato i livelli di NO sintasi inducibili e costitutivi all’interno della mucosa gastrica.,3738 È interessante notare che Leeet al ha riferito che la terapia con aminoguanidina (un inibitore della NO sintasi inducibile) in un modello di ratto di ipertensione portale ha corretto la circolazione iperdinamica che si verifica con ipertensione portale ma non ha influenzato lo sviluppo di ipertensione portale o PHG.39 Ciò suggerisce che la circolazione iperdinamica, e NESSUN prodotto tramite inducibile NO sintasi, non può svolgere ruoli critici nello sviluppo di PHG.

Il TNF-α è stato implicato nella patogenesi della circolazione iperdinamica associata all’ipertensione portale e nel PHG.,40 TNF-α ha numerose azioni proinfiammatorie ed è stato associato a lesioni gastriche e intestinali. Livelli aumentati di TNF-α sono stati descritti in modelli umani e animali di PHG.40-44 Il ruolo che TNF-α gioca nella circolazione iperdinamica sembra essere attraverso la regolazione di NO e prostaciclina.4041 In particolare, in un modello di PHG nel ratto, gli anticorpi neutralizzanti anti-TNF-α hanno causato una riduzione dell’attività della NO sintasi gastrica e la normalizzazione del flusso sanguigno gastrico.,4143 Talidomide, un inibitore del TNF-α, è stato anche notato per diminuire i livelli di NESSUNA sintasi e in un modello di ratto di ipertensione portale ha ridotto sia le pressioni portale che la gravità della circolazione iperdinamica: tuttavia, gli effetti sul PHG non sono stati valutati.42

Alterazioni dei fattori di crescita sono state descritte anche in PHG. In un modello di PHG nel ratto, Wang et al hanno notato una maggiore espressione del fattore di crescita trasformante α (TGF-α) e del recettore EGF nella mucosa gastrica e questi livelli erano ancora più elevati nelle aree di lesione gastrica spontanea.,45 In uno studio sull’uomo condotto su biopsie gastriche e duodenali di pazienti con PHG non è stata osservata alcuna variazione del TGF-α nello stomaco, ma nel duodeno è stata osservata una marcata diminuzione dell’EGF rispetto ai pazienti di controllo non cirrotici.46 Questa riduzione del FEG può spiegare l’aumentato rischio di ulcere duodenali nei pazienti con PHG.

In sintesi, numerosi cambiamenti in diversi mediatori infiammatori sono stati descritti in PHG. I risultati più consistenti sembrano essere cambiamenti nella produzione di NO, nella sintesi di TNF-α e nella sensibilità all’inibizione delle prostaglandine., Ci sono alternanze definite nel flusso sanguigno gastrico in PHG; se questo si traduce in un aumento o una diminuzione del flusso sanguigno della mucosa gastrica è un’area per il dibattito e ulteriori studi. Le probabili cause di questi risultati apparentemente contraddittori sono probabilmente il risultato sia della valutazione delle diverse gravità del PHG che delle diverse tecniche utilizzate nella misurazione del flusso gastrico. Sono necessari ulteriori studi in queste aree per definire ulteriormente la fisiopatologia del PHG con l’obiettivo finale di sviluppare nuovi interventi terapeutici.,

TRATTAMENTO DELLA GASTROPATIA IPERTENSIVA PORTALE

Ci sono stati diversi studi che valutano sia interventi medici che chirurgici per il trattamento del PHG. Chiaramente, i bloccanti H2 e il sucralfato sono inefficaci nel trattamento del PHG.47 Ciò può essere dovuto al fatto che alcuni pazienti con PHG sono ipocloridrici.47 La farmacoterapia più importante per il PHG prevede l’uso di β bloccanti. Due piccoli studi hanno dimostrato che la diminuzione della pressione portale da parte del blocco β con propranololo ha determinato una diminuzione del flusso sanguigno gastrico.,2748 Propranololo è stato anche trovato per ridurre il sanguinamento ricorrente in PHG in un piccolo studio incontrollato,49e questo è stato successivamente confermato da un più ampio studio randomizzato controllato da Perez-Ayuso e colleghi.50

La somatostatina e il suo analogo octreotide possono anche essere una terapia efficace per il PHG. Tre studi hanno dimostrato che la somatostatina ha ridotto significativamente la perfusione gastrica nei pazienti con PHG.,295152i risultati simili sono stati notati anche in modelli animali, con la somministrazione di octreotide che impedisce il PHG nei ratti trattati con tetracloruro di carbonio53 e riducendo il flusso sanguigno gastrico nei ratti con ipertensione portale indotta dalla legatura delle vene.5453 Recentemente, Kouroumaliset al ha trovato che la somatostatina può essere efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia acuta associata a PHG.In questo studio non controllato, 26 pazienti con sanguinamento grave da PHG sono stati trattati con octreotide o somatostatina e il sanguinamento è stato arrestato in tutti e 26 i pazienti., Tuttavia, tre pazienti hanno avuto un ulteriore sanguinamento in ospedale e uno di questi tre ha richiesto una gastrectomia totale per emorragia continua.51

Sia la vasopressina che la glipressina hanno dimostrato di causare una riduzione del flusso sanguigno gastrico, ma a scapito della diminuzione dell’ossigenazione della mucosa.Tuttavia, il loro ruolo nella gestione del sanguinamento associato a PHG non è stato valutato. Estrogeni e progesterone sono stati riportati anecdotally per ridurre il sanguinamento da PHG., In un modello animale di ipertensione portale, Paneset al ha rilevato che la somministrazione di estrogeni e progesterone ha causato una riduzione del flusso sanguigno gastrico e della pressione portale, suggerendo che possono essere utili per prevenire o ridurre lo sviluppo di PHG.30

Gli shunt portocaval sono stati utilizzati come mezzo chirurgico per controllare il sanguinamento associato al PHG. Uno studio che ha seguito 12 pazienti per un massimo di sei anni dopo l’intervento chirurgico di shunt per sanguinamento PHG ha rilevato che tutti e 12 avevano una risoluzione completa del PHG senza morti chirurgiche e solo un paziente ha sviluppato encefalopatia.,Soin et al hanno riferito su otto pazienti che non avevano ulteriori episodi di sanguinamento associato a PHG dopo shunt splenorenale.57 PUNTE inoltre sta impiegando nel trattamento di PHG. Sezaiet al ha scoperto che le caratteristiche endoscopiche del PHG sono drasticamente ridotte dopo il posizionamento dei SUGGERIMENTI.In uno studio simile, è stato osservato un miglioramento del PHG nel 90% dei pazienti che hanno seguito la terapia TIPS per sanguinamento varicoso o ascite.La 7Oesofagectomia e la gastrectomia totale sono state eseguite anche su pazienti con PHG incontrollabile e sanguinamento varicoso.,59il trapianto di fegato alla fine inverte l’ipertensione portale e quindi tratta efficacemente il PHG.360 Altri interventi terapeutici potrebbero essere all’orizzonte. Recentemente, rebamipide, un farmaco che inibisce la funzione ossidativa dei neutrofili e l’adesione, è stato trovato per ridurre l’incidenza di lesioni simili a PHG che si verificano dopo embolizzazione arteriosa in pazienti con carcinoma epatocellulare.61la tabella 1 riassume le terapie mediche e chirurgiche per il PHG.,

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