Anastrozol 1 mg filmomhulde tabletten
farmacotherapeutische categorie: enzymremmers, ATC-code: L02B G03
werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Anastrozol is een krachtige en zeer selectieve niet-steroïde aromataseremmer. In postmenopausal vrouwen, wordt estradiol geproduceerd hoofdzakelijk van de omzetting van androstenedione aan estrone door het aromataseenzym complex in perifere weefsels. Estrone wordt later omgezet in estradiol., Het verminderen van doorgevende estradiolniveaus is getoond om een gunstig effect in vrouwen met borstkanker te veroorzaken. In postmenopausal vrouwen, veroorzaakte Anastrozole bij een dagelijkse dosis van 1 mg estradiolafschaffing van meer dan 80% gebruikend een hoogst gevoelige analyse.
Anastrozol heeft geen progestogene, androgene of oestrogene activiteit.
dagelijkse doses Anastrozol tot 10 mg hebben geen effect op de cortisol-of aldosteronsecretie, gemeten vóór of na standaard adrenocorticotroop hormoon (ACTH) challenge testing. Corticoïde supplementen zijn daarom niet nodig.,
de Klinische werkzaamheid en veiligheid
Advanced breast cancer
de Eerste lijn therapie bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker
Twee dubbelblinde, gecontroleerde klinische studies van vergelijkbare ontwerp (Studie 1033IL/0030 en Studie 1033IL/0027) werden uitgevoerd om de werkzaamheid van Anastrozole vergeleken met tamoxifen als eerstelijns therapie voor hormoon-receptor-positieve of hormoon-receptor-onbekend lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale vrouwen., In totaal werden 1021 patiënten gerandomiseerd om 1 mg Anastrozol eenmaal daags of 20 mg tamoxifen eenmaal daags te krijgen. De primaire eindpunten voor beide onderzoeken waren tijd tot tumorprogressie, objectieve tumorrespons en veiligheid.
voor de primaire eindpunten toonde studie 1033IL / 0030 aan dat Anastrozol een statistisch significant voordeel ten opzichte van tamoxifen had voor de tijd tot tumorprogressie (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI), mediane tijd tot progressie 11,1 en 5,6 maanden voor respectievelijk Anastrozol en tamoxifen , p=0.,006); objectieve tumorresponspercentages waren vergelijkbaar voor Anastrozol en tamoxifen. Studie 1033IL / 0027 toonde aan dat Anastrozol en tamoxifen vergelijkbare objectieve tumorresponspercentages en tijd tot tumorprogressie hadden. De resultaten van de secundaire eindpunten ondersteunden de resultaten van de primaire werkzaamheidseindpunten. Er waren te weinig sterfgevallen in de behandelingsgroepen van beide onderzoeken om conclusies te kunnen trekken over verschillen in algehele overleving.,
Tweedelijnstherapie bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker
Anastrozol werd onderzocht in twee gecontroleerde klinische onderzoeken (studie 0004 en studie 0005) bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker die ziekteprogressie hadden na behandeling met tamoxifen voor gevorderde of vroege borstkanker. In totaal werden 764 patiënten gerandomiseerd om vier keer per dag een enkelvoudige dagelijkse dosis van 1 mg of 10 mg anastrozol of megestrolacetaat 40 mg te krijgen. Tijd tot progressie en objectieve responspercentages waren de primaire werkzaamheidsvariabelen., De snelheid van langdurige (meer dan 24 weken) stabiele ziekte, de snelheid van progressie en overleving werden ook berekend. In beide onderzoeken waren er geen significante verschillen tussen de behandelingsarmen met betrekking tot een van de werkzaamheidsparameters.
adjuvante behandeling van vroege invasieve borstkanker bij hormoonreceptorpositieve patiënten
in een grote fase III-studie uitgevoerd bij 9.366 postmenopauzale vrouwen met operabele borstkanker die gedurende 5 jaar werden behandeld (zie hieronder), bleek Anastrozol statistisch superieur te zijn aan tamoxifen in ziektevrije overleving., Een grotere mate van voordeel werd waargenomen voor ziektevrije overleving ten gunste van Anastrozol versus tamoxifen voor de prospectief gedefinieerde hormoonreceptor-positieve populatie.
Tabel 3 samenvatting van het ATAC-eindpunt: analyse van de voltooiing van de behandeling na 5 jaar
een ziektevrije overleving omvat alle recidiefgebeurtenissen en wordt gedefinieerd als het eerste optreden van loco-regionaal recidief, contralaterale nieuwe borstkanker, recidief op afstand of overlijden (om welke reden dan ook).
b ziektevrije overleving op afstand wordt gedefinieerd als het eerste optreden van een recidief op afstand of overlijden (om welke reden dan ook).,
c tijd tot recidief wordt gedefinieerd als het eerste optreden van loco-regionale recidief, contralaterale nieuwe borstkanker, verre recidief of overlijden als gevolg van borstkanker.
d tijd tot recidief op afstand wordt gedefinieerd als het eerste optreden van recidief op afstand of overlijden als gevolg van borstkanker.
e Aantal ( % ) overleden patiënten.
De combinatie van Anastrozol en tamoxifen vertoonde geen werkzaamheidsvoordelen in vergelijking met tamoxifen bij zowel alle patiënten als in de hormoonreceptorpositieve populatie. Deze behandelingsarm werd uit het onderzoek gestopt.,
bij een bijgewerkte follow-up met een mediaan van 10 jaar bleek een langetermijnvergelijking van de behandelingseffecten van Anastrozol ten opzichte van tamoxifen consistent te zijn met eerdere analyses.,
Adjuvante behandeling van vroege invasieve borstkanker voor hormoon-receptor-positieve patiënten die worden behandeld met adjuvant tamoxifen
In een fase III studie (Oostenrijkse Borst-en Colorectale Kanker Onderzoek Groep 8) die zijn uitgevoerd in 2,579 postmenopauzale vrouwen met hormoon-receptor-positieve vroege borstkanker die had ontvangen chirurgie met of zonder radiotherapie en geen chemotherapie (zie hieronder), overschakelen naar Anastrozol na 2 jaar adjuvante behandeling met tamoxifen was statistisch superieur in de ziekte-vrije overleving in vergelijking tot de overige op tamoxifen, na een mediane follow-up van 24 maanden.,
Tabel 4 abcsg 8 eindpunt van het onderzoek en samenvatting van de resultaten
twee andere vergelijkbare onderzoeken (GABG/ARNO 95 en ITA), waarbij een van de patiënten een operatie en chemotherapie had ondergaan, evenals een gecombineerde analyse van ABCSG 8 en GABG/ARNO 95, ondersteunden deze resultaten.
het veiligheidsprofiel van Anastrozol in deze 3 studies was consistent met het bekende veiligheidsprofiel dat werd vastgesteld bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve vroege borstkanker.,
botmineraaldichtheid (BMD)
in de fase III/IV-studie (studie van Anastrozol met het Bisfosfonaatrisedronaat) werden 234 postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve vroege borstkanker die waren gepland voor behandeling met Anastrozol 1 mg / dag, gestratificeerd naar lage, matige en hoge risicogroepen volgens hun bestaande risico op fragiliteitsfractuur. De primaire werkzaamheidsparameter was de analyse van de botmassa van de lumbale wervelkolom met behulp van DEXA-scanning. Alle patiënten werden behandeld met vitamine D en calcium., Patiënten in de laagrisicogroep kregen Anastrozol alleen (N=42), de patiënten in de matige groep werden gerandomiseerd naar Anastrozol plus risedronaat 35 mg eenmaal per week (n=77) of Anastrozol plus placebo (N=77) en de patiënten in de hoogrisicogroep kregen Anastrozol plus risedronaat 35 mg eenmaal per week (n=38). Het primaire eindpunt was verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de botmassa van de lumbale wervelkolom na 12 maanden.,
de 12 maanden durende hoofdanalyse heeft aangetoond dat patiënten met een matig tot hoog risico op fragiliteitsfractuur geen afname van hun botmassa densiteit vertoonden (beoordeeld aan de hand van de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom met DEXA-scanning) wanneer behandeld met Anastrozol 1 mg/dag in combinatie met risedronaat 35 mg eenmaal per week. Bovendien werd een niet statistisch significante afname van de BMD gezien in de laagrisicogroep die behandeld werd met Anastrozol 1 mg/dag alleen. Deze bevindingen werden weerspiegeld in de secundaire werkzaamheidsvariabele van verandering ten opzichte van baseline in totale heup BMD na 12 maanden.,
Deze studie levert bewijs dat het gebruik van bisfosfonaten kan worden overwogen bij de behandeling van mogelijk botmineraal verlies bij postmenopauzale vrouwen met vroege borstkanker die volgens de planning met Anastrozol behandeld moeten worden.
pediatrische populatie
Anastrozol is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen en adolescenten. De werkzaamheid is niet vastgesteld bij de onderzochte pediatrische populaties (zie hieronder). Het aantal behandelde kinderen was te beperkt om betrouwbare conclusies over de veiligheid te kunnen trekken., Er zijn geen gegevens beschikbaar over de mogelijke langetermijneffecten van Anastrozol-behandeling bij kinderen en adolescenten (zie ook rubriek 5.3).
het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met anastrozol in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met een korte gestalte als gevolg van groeihormoondeficiëntie (GHD), testotoxicose, gynaecomastie en het McCune-Albright-syndroom (zie rubriek 4.2).,
korte gestalte als gevolg van groeihormoondeficiëntie
een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek evalueerde 52 puberale jongens (in de leeftijd van 11 tot en met 16 jaar) met GHD die gedurende 12 tot 36 maanden werden behandeld met Anastrozol 1 mg / dag of placebo in combinatie met groeihormoon. Slechts 14 proefpersonen op anastrozol voltooiden 36 maanden.
Er werd geen statistisch significant verschil waargenomen ten opzichte van placebo voor de groeigerelateerde parameters van voorspelde volwassen lengte, lengte, lengte SDS (standaardafwijking score) en lengte snelheid. Definitieve hoogtegegevens waren niet beschikbaar., Hoewel het aantal behandelde kinderen te beperkt was om betrouwbare conclusies over de veiligheid te trekken, was er in de anastrozol-arm een verhoogde fractuurfrequentie en een trend naar een verminderde botmineraaldichtheid in vergelijking met placebo.
Testotoxicose
een open-label, niet-vergelijkend, multicenter onderzoek evalueerde 14 mannelijke patiënten (in de leeftijd van 2 tot 9 jaar) met familiaire, door mannen beperkte, vroegrijpe puberteit, ook bekend als testotoxicose, behandeld met een combinatie van Anastrozol en bicalutamide. Het primaire doel was het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van dit combinatietherapie gedurende 12 maanden., Dertien van de 14 geïncludeerde patiënten voltooiden 12 maanden combinatiebehandeling (één patiënt was verloren voor follow-up). Er was geen significant verschil in groeisnelheid na 12 maanden behandeling ten opzichte van de groeisnelheid gedurende de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek.
Gynaecomastiestudies
studie 0006 was een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek bij 82 puberale jongens (van 11 tot en met 18 jaar oud) met gynaecomastie van meer dan 12 maanden die gedurende maximaal 6 maanden dagelijks met Anastrozol 1 mg / dag of placebo werden behandeld., Er werd geen significant verschil waargenomen in het aantal patiënten bij wie het totale borstvolume na 6 maanden behandeling met 50% of meer daalde tussen de met anastrozol 1 mg behandelde groep en de placebogroep.
studie 0001 was een open-label farmacokinetisch onderzoek met meervoudige doses Anastrozol 1 mg/dag bij 36 puberale jongens met gynaecomastie die minder dan 12 maanden duurden., De secundaire doelstellingen waren het evalueren van het percentage patiënten met een afname ten opzichte van de uitgangswaarde van het berekende volume gynaecomastie van beide borsten in combinatie met ten minste 50% tussen dag 1 en na 6 maanden studiebehandeling, en de verdraagbaarheid en veiligheid van de patiënt. Een afname van 50% of meer van het totale borstvolume werd waargenomen bij 56% (20/36) van de jongens na 6 maanden.
McCune-Albright-syndroom studie
studie 0046 was een internationaal, multicenter, open-label verkennend onderzoek met Anastrozol bij 28 meisjes (in de leeftijd van 2 tot ≤ 10 jaar) met het McCune-Albright-syndroom (MAS)., Het primaire doel was het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van Anastrozol 1 mg/dag bij patiënten met MAS. De werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling was gebaseerd op het percentage patiënten dat voldeed aan gedefinieerde criteria met betrekking tot vaginale bloedingen, botleeftijd en groeisnelheid. Er werd geen statistisch significante verandering waargenomen in de frequentie van vaginale bloedingsdagen tijdens de behandeling. Er waren geen klinisch significante veranderingen in de Tanner-staging, het gemiddelde ovariële volume of het gemiddelde uteriene volume., Er werd geen statistisch significante verandering waargenomen in de mate van toename van de botleeftijd tijdens de behandeling in vergelijking met de mate tijdens de baseline. De groeisnelheid (in cm/jaar) was significant verminderd (p<0,05) van voor de behandeling tot maand 0 tot maand 12, en van voor de behandeling tot de tweede 6 maanden (maand 7 tot maand 12).