antibiotica: van prehistorie tot heden

Abstract

antimicrobiële stoffen worden al vele duizenden jaren in verschillende formaten gebruikt. In dit artikel traceer ik hoe we zijn overgegaan van ingenieus gebruik van stoffen die beschikbaar zijn in het milieu naar chemisch gemanipuleerde stoffen.,

introductie

in een generatie die opgroeide in het tijdperk van algemeen beschikbare antibiotica, is het gemakkelijk om aan te nemen dat in de dagen voordat ze werden geïntroduceerd iedereen met een infectie uiteindelijk bezweek aan de effecten ervan.

Dit is duidelijk niet het geval, omdat er altijd overlevenden waren van zelfs de meest dodelijke infecties, zoals builenpest, difterie en TB, dankzij de efficiëntie van de aangeboren immuunrespons. Het is echter eerlijk om te zeggen dat de sterftecijfers ooit veel hoger waren dan nu het geval is.,

oude geschiedenis

Er is ook goed historisch bewijs dat oude beschavingen een verscheidenheid aan natuurlijk beschikbare behandelingen voor infecties gebruikten, bijvoorbeeld kruiden, honing en zelfs dierlijke feces.1 Een van de succesvollere behandelingen was de actuele toepassing van beschimmeld brood, met veel verwijzingen naar de gunstige effecten uit het oude Egypte, China, Servië, Griekenland en Rome. Dit thema van het nut van schimmels ging door de jaren heen verder, met verwijzingen van John Parkinson (1567-1640) (figuur 1) in zijn boek Theatrum Botanicum, gepubliceerd in 1640.

zelfs sommige modernere antibiotica kunnen in de oudheid beschikbaar zijn geweest. Sporen van tetracyclines zijn gevonden in menselijke skeletten die in Nubië en tijdens de Romeinse bezetting van Egypte zijn opgegraven.2 De oorsprong van de tetracycline blijft een mysterie.,Renaissance and enlightenment de ontdekking van kleine levende wezens door Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) in 1676—met behulp van een door hem ontworpen microscoop—begon de studie van de bacteriologie nadat hij zijn bevindingen in 1665 had meegedeeld aan Robert Hooke (1635-1703), een van de oprichters van de Royal Society. In de late jaren 1800, Robert Koch (1843-1910) en Louis Pasteur (1822-1895) waren in staat om de associatie tussen individuele soorten van bacteriën en ziekten door voortplanting op kunstmatige media en in dieren vast te stellen.,

de verspreiding van gonorroe en syphilis4 leidde tot meer experimenten met mogelijke behandelingen, vooral onder de hogere klassen. Zware metalen zoals arseen, bismut en kwik werden allemaal beproefd; ze werden systemisch of lokaal toegediend door middel van speciaal ontworpen spuiten. Hoewel de symptomen verbeterden, bleken de toediening en de bijwerkingen vaak erger dan de ziekte.

het begin van de moderne tijd

Pyocyanase was waarschijnlijk het eerste antibioticum dat werd gebruikt voor de behandeling van infecties bij de mens., Rudolf Emmerich (1856-1914) en Oscar Löw (1844-1941) ontdekten dat de groene bacteriën geïsoleerd uit gewonde patiënten verband remde de groei van andere microben.5 Zij kweekten het organisme (Pseudomonas aeruginosa) in batches en gebruikten het supernatant als medicijn, met gemengd succes.het was pas toen Paul Ehrlich (1854-1915) (Figuur 2) begon te werken aan de antibacteriële effecten van kleurstoffen dat het moderne tijdperk van antimicrobiële chemotherapie echt begon., Ehrlich ‘ s vroege interesse was in het ontwikkelen van vlekken voor het histologisch onderzoek van weefsels, met name de basis van de Ziehl–Neelson-kleuring voor TB en de gramkleur. Hij merkte op dat sommige vlekken giftig waren voor bacteriën en begon te zoeken naar de ‘magische kogel’ van de Duitse folklore (oorspronkelijk bedacht om weerwolven te doden).6 Salvarsan, een op arseen gebaseerde chemische stof ontdekt door Ehrlich en zijn team in 1909, bleek een effectieve behandeling voor syfilis en was waarschijnlijk de eerste echt moderne antimicrobiële middel, hoewel het niet een antibioticum in de strikte zin van het woord.,

Ehrlich heeft zich niet beperkt tot chemische stoffen. Hij was ook zeer geïnteresseerd in immunologie, en hij werkte samen met Robert Koch (1843-1910) en Emil von Behring (1854-1917) om een difterie-tegengif te verbeteren. Antitoxinen werden vervolgens de basis van antibacteriële therapie., William Osler (1849-1919) beschreef het gebruik van ‘anti-streptokokken serum’ als een behandeling voor endocarditis waarbij de uit bloedculturen geïsoleerde bacteriën in paarden werden geïnjecteerd en het paardenserum vervolgens aan de patiënten werd toegediend.7

penicilline

Iedereen is bekend met het verhaal van hoe Alexander Fleming (1881-1955) penicilline ontdekte in 1928,8 maar anderen kwamen er waarschijnlijk voor hem. In 1870 beschreef Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) hoe kweekvloeistof bedekt met schimmel de groei van bacteriën remde., Het jaar daarop experimenteerde Joseph Lister (1827-1912) met ‘Penicillium glaucium’ (SIC), waaruit bleek dat het een antibacterieel effect had op menselijke weefsels, en in 1875 presenteerde dr. John Tyndall (1820-1893) zijn experimenten met Penicillium notatum aan de Royal Society. Tot slot, in 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) waargenomen Arabische staljongens behandelen zadelzweren met schimmel gepropageerd op hun zadels. Hij nam deze mal, bevestigd als Penicillium notatum, en gebruikte het om met succes geïnduceerde tyfus in cavia ‘ s te behandelen.,3

Fleming realiseerde zich dat penicilline een groot potentieel had, maar er waren aanzienlijke uitdagingen bij het vertalen van wat in het laboratorium kon worden aangetoond in een geneesmiddel dat op grote schaal beschikbaar kon worden gesteld. Hij probeerde gedurende een aantal jaren de interesse van chemici te wekken, maar gaf uiteindelijk in 1940 op om andere belangen na te streven. Gelukkig publiceerden Howard Florey (1898-1968), een farmacoloog en patholoog, en Ernst Chain (1906-1979), een biochemicus die in Oxford werkte, hetzelfde jaar een artikel waarin een zuiveringstechniek werd beschreven., Deze doorbraak uiteindelijk geleid tot penicilline beschikbaar voor beperkt gebruik in 1945.9 ongetwijfeld een levensredder, penicilline had nog steeds problemen. Het had een zeer korte t1 / 2 en slechte biologische beschikbaarheid, problemen die blijven bestaan wanneer het vandaag wordt gegeven.terwijl Fleming penicilline probeerde te zuiveren, volgden wetenschappers van Bayer in Duitsland het lood van Ehrlich en onderzochten ze de antibacteriële effecten van kleurstoffen. Sulfanilamide was gesynthetiseerd in 1908 en, door het te combineren met een kleurstof, werd in 1931 Prontosil geproduceerd; deze combinatie bleek effectief in het behandelen van streptokokkeninfecties bij muizen., In 1933 kreeg een jongen die stierf aan stafylokokken septikemie het medicijn met wonderbaarlijk succes. In 1935 realiseerden onderzoekers zich dat de kleurstofcomponent onnodig was, omdat Prontosil werd gemetaboliseerd tot sulfanilamide, en dus het sulfonamide10-tijdperk was begonnen. Sulfonamiden zouden het leven hebben gered van Winston Churchill en de zoon van Franklin D. Roosevelt.

de Gouden Eeuw

na deze kick-start werden de volgende 20 jaar de ‘Gouden Eeuw’ van de ontdekking van antibiotica., Aanvankelijk was de beste bron van nieuwe stoffen afkomstig van andere natuurlijk voorkomende micro-organismen en nadat streptomycin11 in 1944 werd geïsoleerd van Streptomyces griseus (een organisme dat in de bodem wordt gevonden), begon een wereldwijde zoektocht. Er werd alles in het werk gesteld om alle hoeken van de wereld te bereiken, maar de middelen waren beperkt. Eli Lilly had het heldere idee om christelijke missionarissen te vragen om een bodemmonster terug te sturen van elke exotische plek die ze bezochten. Een monster van Borneo dat in 1952 werd verzonden groeide Streptomyces orientalis, waaruit uiteindelijk vancomycine werd geëxtraheerd; vancomycine werd Beschikbaar voor patiëntengebruik in 1958.,12

tegen die tijd werd resistentie tegen antibiotica zichtbaar en wetenschappers hebben nieuwe manieren onderzocht om bestaande middelen te verbeteren om deze hindernis te bestrijden. Beecham ontwikkelde methicilline in 1959 als eerste penicillinase-resistent β-lactam antibioticum, en het spectrum van de activiteit en de farmacokinetiek van penicilline werden verbeterd door de introductie van ampicilline in 1961.,

Cefalosporines begon te ontstaan in de jaren 1960 en hun evolutie deelde hen in drie generaties volgens hun spectrum van activiteit, met de antipseudomonal derde-generatie-agent ceftazidime die in de late jaren 1970. Serendipitously, in 1975, de eerste editie van dit Tijdschrift opgenomen een paper beschrijft de antimicrobiële activiteit van cefamandole.13

bacteriële β-lactamaseremmers 14 werden voor het eerst geïdentificeerd als een bijproduct van Streptomyces clavuligerus culturen in 1976., Uit deze werden afgeleid clavulaanzuur, dat werd gecombineerd met amoxicilline tot co-amoxiclav, en thienamycine, die de voorloper van de carbapenems werd.

Thienamycine evolueerde tot imipenem, dat zeer effectief was in vitro en in diermodellen, maar helaas een zeer korte t1/2 had in humane studies. Verder onderzoek identificeerde een nieuw enzym in de menselijke nier, dihydropepidase I, dat imipenem snel metaboliseerde. Door cilastatine toe te voegen aan imipenem werd de T1/2 verhoogd en deze combinatie werd eind jaren 80 beschikbaar gesteld voor gebruik in het Verenigd Koninkrijk., Meropenem kreeg een vergunning in 1995 en had een vergelijkbaar activiteitenspectrum, maar werd geassocieerd met minder negatieve effecten.

twee β-lactamaseremmers, tazobactam en sulbactam, zijn gecombineerd met andere middelen om hun activiteitsbereik uit te breiden.14 Piperacillin/tazobactam werd in 1993 voor het eerst in de VS toegelaten en werd in datzelfde jaar in dit tijdschrift een supplement gepubliceerd. De combinatie wordt nu uitgebreid gebruikt in het Verenigd Koninkrijk als een Clostridiumdifficile-sparende vervanging voor de cefalosporinen die eerder de populaire keuze voor empirische therapie was geweest.,

naarmate een aantal beschikbare breedspectrumantibiotica beschikbaar kwam, nam de incidentie van infecties veroorzaakt door resistente bacteriën toe met de selectiedruk. Tot de vroege jaren 1980, vereiste de behandeling van pseudomonale besmettingen het gebruik van intraveneuze antibiotica en opname in het ziekenhuis.

nalidixinezuur was beschikbaar voor klinisch gebruik in 1967,16 hoewel het gebruik beperkt was tot de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties., De ontwikkeling van de fluoroquinolonen bracht deze groep antibiotica terug naar de premier league, vooral omdat ze allemaal mondeling beschikbaar waren. Ciprofloxacine werd geïntroduceerd in het midden van de jaren 1980, toen ik een stagiair microbioloog was, en ik heb de schommelingen in fortuin van dit middel door de jaren heen gevolgd. Veel andere nieuwe chinolonen werden niet klinisch beschikbaar of werden gestopt vanwege bijwerkingen na het op de markt brengen., Het is van belang om hierover na te denken: veel van de eerdere antibiotica, zoals macroliden en tetracyclines, veroorzaken vergelijkbare (of nog erger) nadelige effecten, maar worden nog steeds veel gebruikt.

naarmate de tijd vorderde, bleken resistente grampositieve infecties zoals MRSA en enterococcen steeds moeilijker voor artsen, zodat de ontwikkeling van antibiotica de aandacht verlegde naar deze bacteriën.

vancomycine werd nog steeds gebruikt als eerstelijnsmiddel voor deze infecties, maar het was niet gemakkelijk toe te dienen, het was zwak bactericide en er ontstond resistentie voor enterokokken., Teicoplanine, dat werd geïsoleerd uit Actinoplanen teichomyceticus, was de eerste van de nieuwe glycopeptiden en werd in de jaren negentig in Europa beschikbaar.17 hoewel het gemakkelijker toe te dienen was, was de werking tegen stafylokokken teleurstellend en was het gebruik ervan voor glycopeptide-resistente enterokokken (GRE) beperkt. Toch wordt het nog steeds veel gebruikt vandaag.

het gebruik van glycopeptiden in de poliklinische omgeving heeft geleid tot het zoeken naar langer werkende middelen., Dalbavancin onderging voor het eerst klinische proeven in 2007, maar het werd pas beschikbaar in 2014, ongeveer op hetzelfde moment als oritavancine, dat in de VS werd toegelaten als een single-shot behandeling voor infecties van de huid en weke delen.

Oxazolidinonen werden oorspronkelijk onderzocht op plantenziekten. Het eerste antibioticum in deze klasse was cycloserine, dat Voor het eerst werd gebruikt in 1956 om TBC te behandelen. Linezolid werd goedgekeurd voor gebruik in 2000 en heeft bewezen een nuttig alternatief voor glycopeptiden vanwege zijn goede orale beschikbaarheid en activiteit tegen GRE., Dit gebruik is ondanks zijn associatie met een waaier van nadelige gevolgen en druginteractie.18 Het echoën van zijn begin, bewijst linezolid ook om een nuttig agent in de behandeling van drug-resistente mycobacteriën te zijn. Nieuwere antibiotica in dezelfde klasse, zoals tedizolid, zijn onlangs beschikbaar gekomen, en tot nu toe zijn de gegevens uit klinische studies bemoedigend met betrekking tot bijwerkingen.

Daptomycine, 19 net als veel van de andere antibiotica die in dit overzicht worden beschreven, is afgeleid van een bodemorganisme, Streptomyces roseosporus, dat werd verkregen van de berg Ararat in Turkije., Daptomycine werd voor het eerst geëvalueerd in de late jaren 1980; echter, de proeven werden gestopt als gevolg van nadelige musculoskeletale effecten, maar het middel werd gereanimeerd en gelanceerd in de VS in 2003.

het einde van de Gouden Eeuw

ondertussen, toen werd erkend dat de invoering van infectiebestrijdingsmaatregelen de incidentie van MRSA en GRE kon verminderen, werd de aandacht gevestigd op het probleem van resistentie bij gramnegatieve bacteriën., Behandeling van infecties veroorzaakt door pan-resistente Acinetobacter, Enterobacteriaceae en Pseudomonas bleek een uitdaging voor artsen, met name in het intensive care scenario. Oudere geneesmiddelen zoals colistine, chlooramfenicol, minocycline en fosfomycine werden heroverwogen, alleen of in combinatie met nieuwere middelen.

Tigecycline, 20 een derivaat van tetracycline, werd geïntroduceerd in 2005 en was het eerste breedspectrummiddel dat een vergunning kreeg sinds moxifloxacine in 2000.,

na tigecycline kwamen in de jaren 2010 ceftobiprole en ceftaroline, cefalosporines actief tegen MRSA. Meer recentelijk zijn cefalosporine/β-lactamase combinaties zoals ceftolozaan/tazobactam, ceftazidim/avibactam en ceftazidim/sulbactam21 ontwikkeld, met activiteit tegen resistente stammen van Pseudomonas en carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae.

conclusies

The Journal of Antimicrobial Chemotherapy heeft zijn rol gespeeld in de geschiedenis van antibiotica, het publiceren van onderzoek, toonaangevende artikelen en supplementen (Tabel 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Het bredere gebruik van antibioticacombinaties zou kunnen helpen om de kloof te overbruggen, maar hoewel in vitro gegevens beschikbaar zijn, zijn er meer klinische resultaten nodig voor validatie.

een van de terugkerende thema ‘ s in dit overzicht is dat veel van de grote vooruitgang in de ontdekking van antibiotica het resultaat waren van de isolatie van nieuwe omgevingsbacteriën. Dit werk is tijdrovend. Veel stammen moeten worden getest op hun producten voordat zelfs een potentiële agent kan worden geïdentificeerd., Onderzoek naar nieuwe bacteriële doelen gekoppeld aan WGS kan dit werk uiteindelijk gemakkelijker maken, maar in de tussentijd worden natuurlijke habitats waar deze micro-organismen worden gevonden, uitgehold door ontbossing en opwarming van de aarde. Er is misschien niet veel tijd meer!

Transparantieverklaringen

geen aan te geven.