Betapace
klinische farmacologie
werkingsmechanisme
Sotalol heeft bothbeta-adrenoreceptorblokkering (Vaughan Williams klasse II) en cardiale actiepotentiële duurverlenging (Vaughan Williams klasse III) antiaritmica. De twee isomeren van sotalol hebben vergelijkbare klasse III antiaritmische effecten, terwijl het l-isomeer verantwoordelijk is voor vrijwel alle Beeta-blokkerende activiteit., Het bètablokkereffect van sotalol is niet-cardioselectief, halfmaximaal bij ongeveer 80 mg/dag en maximaal bij doseringen tussen 320 en 640 mg/dag. Sotalol heeft geen partiële agonist of membranestabiliserende activiteit. Hoewel significante bètablokkade optreedt bij orale dosissen zoals laag als 25 mg, worden significante klasse III effecten alleen gezien bij dagelijkse doses van 160 mg en hoger.
bij kinderen kan een klasse III elektrofysiologisch effect optreden bij dagelijkse doses van 210 mg / m2 lichaamsoppervlak (BSA)., Een verlaging van de testhartfrequentie als gevolg van het bètablokkereffect van sotalol wordt waargenomen bij dagelijkse doses ≥ 90 mg/m2 bij kinderen.
farmacodynamiek
elektrofysiologische effecten van het hart
Sotalolhydrochloride verlengt de plateaufase van het cardiale actiepotentieel in de geïsoleerde myocyt, evenals in geïsoleerde weefselvoorbereidingen van ventriculaire of atriale spier (klasse III-activiteit). Bij intactanimals vertraagt het de hartslag, verlaagt de AV-knoopgeleiding en verhoogt het de vuurvaste perioden van atriale en ventriculaire spier-en geleidingsweefsel.,
bij de mens manifesteren de klasse II (bètablokkade) elektrofysiologische effecten van sotalol zich door een verhoogde lengte van de sinuscyclus (vertraagde hartslag), een verminderde av-nodaalgeleiding en een verhoogde av-nodaal brekingsgevoeligheid. De elektrofysiologische effecten van klasse III bij de mens omvatten verlenging van het theatriale en ventriculaire monofasische actiepotentiaal en effectieve refractoryperiodeverlenging van atriale spier, ventriculaire spier en atrioventriculaire accessoire routes (indien aanwezig) in zowel de anterograde als retrogradedirecties., Bij orale doses van 160 tot 640 mg/dag vertoont het oppervlakte-ECG gemiddelde dosisgerelateerde verhogingen van 40-100 msec in QT en 10-40 msec in QTc . Er wordt geen significante verandering in het QRS-interval waargenomen.
in een kleine studie (n = 25) bij patiënten met geïmplanteerde defibrillatoren die gelijktijdig met Betapace werden behandeld, was de gemiddelde defibrillatordrempel 6 Joule (bereik 2-15 Joule) vergeleken met een gemiddelde van 16 Joule voor een niet-gerandomiseerde vergelijkende groep die voornamelijk amiodaron kreeg.,
vijfentwintig kinderen in een ongeblindeerd, multicenter onderzoek met SVT en/of ventriculaire tachyaritmieën, in de leeftijd tussen 3 dagen en 12 jaar(meestal pasgeborenen en zuigelingen), kregen een oplopend titratieschema met dagelijkse doses van 30, 90 en 210 mg/m2 met dosering om de 8 uur voor een totaal van 9 doses. Tijdens steady-state waren de respectievelijke gemiddelde verhogingen boven de uitgangswaarde van het QTc-interval 2, 14 en 29 msec bij de 3 dosisniveaus. De respectievelijke maximale verhogingen boven de uitgangswaarde van het QTc-interval waren 23, 36 en 55msec bij de 3 dosisniveaus., De steady-state procentuele stijgingen in de RRinterval waren 3, 9 en 12%. De kleinste kinderen (BSA < 0,33 m2) vertoonden een verandering voor grotere klasse III-effecten (ΔQTc) en een verhoogde frequentie vanprolonges van het QTc-interval in vergelijking met grotere kinderen (BSA ≥ 0,33 m2). De bètablokkende effecten waren ook groter bij de kleinere kinderen (BSA < 0,33 m2). Zowel de klasse III-als bètablokkende effecten van sotalol waren lineair gerelateerd aan de plasmaconcentraties.,
hemodynamiek
in een studie naar systemische hemodynamische functie die variabel werd gemeten bij 12 patiënten met een gemiddelde LV-ejectiefractie van 37% en ventriculaire tachycardie (9 aanhoudende en 3 niet-aanhoudende), leidde een mediane dosis van 160 mg tweemaal daags Betapace tot een verlaging van de hartfrequentie van 28% en een verlaging van de cardiale index van 24% 2 uur na toediening bij steady-state. Tegelijkertijd vertoonden de systemische vasculaire weerstand en het volume van de beroerte een niet-significante toename van respectievelijk 25% en 8%. Eén patiënt werd gestopt vanwege verergerend congestief hartfalen., De pulmonale capillaire wigdruk nam aanzienlijk toe van 6,4 mmHg tot 11,8 mmHg bij de 11 patiënten die de studie voltooiden. De gemiddelde arteriële druk, de gemiddelde pulmonale arteriële druk en de werkindex voor beroerte veranderden niet significant. Oefening en isoproterenol geïnduceerde tachycardie worden tegengewerkt door Betapace en de totale perifere weerstand neemt met een kleine hoeveelheid toe.
bij hypertensieve patiënten veroorzaakt sotalol significante verlagingen van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk., Hoewel sotalol doorgaans hemodynamisch goed wordt verdragen, kan verslechtering van de cardiale prestatie optreden bij patiënten met marginale cardiale compensatie .
farmacokinetiek
De farmacokinetiek van de D-en l-enantiomeren vansotalol is in wezen identiek.
absorptie
bij gezonde proefpersonen is de orale biologische beschikbaarheid van sotalolis 90-100%. Na orale toediening worden de piekplasmaconcentraties binnen 2,5 tot 4 uur bereikt en de steady-state plasmaconcentraties worden binnen 2-3 dagen bereikt (dat wil zeggen na 5-6 doses wanneer tweemaal daags toegediend)., Over het dosisbereik 160-640 mg/dag vertoont sotalol dosisproportionaliteit ten opzichte van plasmaconcentraties. Bij toediening met een standaardmaaltijd was de afname van sotalol met ongeveer 20% verminderd in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.
distributie
Sotalol bindt niet aan plasma-eiwitten. Distributie vindt plaats in een centraal (plasma) en in een perifeer compartiment. Sotalol kruist de bloed-hersenbarrière slecht.
metabolisme
Sotalol wordt niet gemetaboliseerd en zal naar verwachting geen CYP450-enzymen induceren.,
excretie
excretie van sotalol is voornamelijk via de nieren in onveranderde vorm, en daarom zijn lagere doses noodzakelijk in omstandigheden vanrenale stoornissen . De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van sotalol is 12 uur. Toediening om de 12 uur resulteert in troughplasma-concentraties die ongeveer de helft zijn van die bij de piek.
specifieke populaties
Pediatrisch: de gecombineerde analyse van een onderzoek met enkelvoudige dosis en een onderzoek met meervoudige doses met 59 kinderen in de leeftijd tussen 3 dagen en 12 jaar toonde aan dat de farmacokinetiek van sotalol de eerste orde was., In het onderzoek met enkelvoudige doses werd een dagelijkse dosis van 30 mg/m2 sotalol toegediend en in het onderzoek met meervoudige doses werden om de 8 uur dagelijkse doses van 30, 90 en 210 mg/m2 toegediend.Na snelle absorptie met piekwaarden die gemiddeld tussen 2-3 uur na toediening optraden, werd sotalol geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd van 9,5 uur. Steady-state werd na 1-2 dagen bereikt. De gemiddelde piek-tot dalconcentratie-verhouding was 2. BSA was de belangrijkste covariant en meer relevant dan de leeftijd voor de farmacokinetiek van sotalol. De kleinste kinderen (BSA < 0.,33m2) vertoonde een grotere blootstelling aan drugs (+59%) dan de groterekinderen die een uniform drugconcentratieprofiel vertoonden. De intersubjectvariatie voor orale klaring was 22%.
geriatrisch: leeftijd verandert niet significant defarmacokinetiek van Betapace/Betapace AF, maar gestoorde nierfunctie geïngeriatrische patiënten kunnen de terminale eliminatiehalfwaardetijd verhogen, resulterend in verhoogde accumulatie van het geneesmiddel.
nierfunctiestoornis: Sotalol wordt voornamelijk via de nieren geëlimineerd door glomerulaire filtratie en in geringe mate door tubularsecretie., Er bestaat een direct verband tussen de nierfunctie, zoals gemeten door serumcreatinine of creatinineklaring, en de eliminatiesnelheid vansotalol. De halfwaardetijd van sotalol is verlengd (tot 69 uur) bij anuricpatiënten. De Doses of doseringsintervallen moeten worden aangepast op basis van de creatinineklaring .
leverfunctiestoornis: patiënten met leverstoornissen vertonen geen verandering in de klaring van sotalol.,
geneesmiddelinteracties
antacida: toediening van oraal sotalol binnen 2 uur van antacida kan resulteren in een vermindering van Cmax en AUC van respectievelijk 26% en 20%,en bijgevolg in een vermindering van 25% van het bradycardische effect atrest. Toediening van het antacidum twee uur na orale toediening van sotalol heeft geen effect op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van sotalol.
Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen met hydrochloorthiazide of warfarine.,
klinische Studies
ventriculaire aritmieën
Betapace (sotalolhydrochloride) is onderzocht in levensgevaarlijke en minder ernstige aritmieën. Bij patiënten met frequentpremature ventriculaire complexen (VPC), Betapace (sotalol hydrochloride) wassignificantly superieur aan placebo in het verminderen van VPCs, gekoppeld VPCs andnon-aanhoudende ventriculaire tachycardie (NSVT); de respons was dosis-relatedthrough 640 mg/dag met 80-85% van de patiënten met ten minste 75% vermindering ofVPCs., Betapace was bij de geëvalueerde doses ook superieur aan propranolol (40-80 mg driemaal daags) en vergelijkbaar met kinidine (200-400 mg eenmaal daags) wat betreft het verminderen van VPC ‘ s. Bij patiënten met levensbedreigende aritmieën werd Betapace acuut bestudeerd en bij acute responders chronisch.
in een dubbelblinde, gerandomiseerde vergelijking van intraveneus toegediende Betapace enprocaïnamide (in totaal 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg/kg procaïnamide gedurende 90 minuten) onderdrukte Betapace PES-inductie bij 30% van de patiënten VS.20% voor procaïnamide (p=0,2).,
In een gerandomiseerde klinische studie waarbij de keuze ofantiarrhythmic therapie door PES onderdrukking versus Holter-monitor selectie (in eachcase gevolgd door loopband oefening testen) bij patiënten met een voorgeschiedenis ofsustained VT/VF die waren ook induceerbare door PES, de effectiviteit acuut andchronically van Betapace werd vergeleken met die van 6 andere drugs (procaïnamide,kinidine, mexiletine, propafenone, imipramine en pirmenol). De totale respons, beperkt tot de eerste gerandomiseerde drug, was 39% voor Betapace en 30% voor de gepoold andere drugs., Het acute responspercentage voor de eerste gerandomiseerde drug waarbij gebruik werd gemaakt van suppressie ofpes-inductie was 36% voor Betapace versus een gemiddelde van 13% voor de andere geneesmiddelen. Met behulp van het Holter monitoring-eindpunt (volledige onderdrukking van aanhoudende VT, 90% onderdrukking van nsvt, 80% onderdrukking van VPC-paren en ten minste 70% onderdrukking van VPC ‘ s), leverde Betapace 41% respons vs.45% voor de andere geneesmiddelen samen.Onder de responders die werden geplaatst op langetermijn therapie die acuut als effectief werden geïdentificeerd(door PES of Holter), had Betapace, in vergelijking met de pool van andere geneesmiddelen,de laagste tweejarige mortaliteit (13% VS., 22%), De laagste tweejarige VTrecurrence rate (30% vs.60%), en de laagste onttrekkingspercentage (38% vs. about75-80%). De meest gebruikte doses Betapace in dit onderzoek waren 320– 480mg/dag (66% van de patiënten), waarbij 16% 240 mg/dag of minder kreeg en 18% 640 mg of meer kreeg.
bij afwezigheid van een gecontroleerde vergelijking van Betapace Versus geen farmacologische behandeling (bijvoorbeeld bij patiënten met geïmplanteerde defibrillatoren) kan echter niet worden vastgesteld of de Betapace-respons een verbeterde overleving veroorzaakt of een populatie met een goede prognose identificeert.,het is niet aangetoond dat Betapace de overleving van patiënten met ventriculaire aritmieën verbetert.
klinische Studies bij supraventriculaire aritmieën
Betapace AF is onderzocht bij patiënten met symptomaticAFIB/AFL in twee hoofdstudies, één bij patiënten met voornamelijk paroxysmalAFIB / AFL, de andere bij patiënten met voornamelijk chronische AFIB.
in één studie, een U. S., multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, dosis-responsonderzoek bij patiënten met symptomatische voornamelijk paroxysmale AFIB/AFL, werden drie vaste dosisniveaus van BetapaceAF (80 mg, 120 mg en 160 mg) tweemaal daags en placebo vergeleken bij 253 patiënten. Bij patiënten met een verminderde creatinineklaring (40-60 mL/min) werden dezelfde doses eenmaal daags toegediend.,ecfc338″> 450 msec; creatinineklaring < 40 mL/min; intolerantie tobeta-blokkers; bradycardie-tachycardie syndroom in afwezigheid van een geïmplanteerde pacemaker; AFIB – /AFL was asymptomatische of was geassocieerd met syncope, protectiesysteem CVA of TIA; acute myocardinfarct in de voorgaande 2 maanden;congestief hartfalen; bronchiale astma of andere contra-indicaties tobeta-blokker therapie; het ontvangen van kalium verliezen diureticum zonder potassiumreplacement of zonder gelijktijdig gebruik van ACE-remmers; ongecorrigeerde hypokaliëmie (serumkalium < 3.,5 meq/L) of hypomagnesemia (serum magnesium < 1.5 meq/L); ontvangen chronische orale amiodarone therapie voor > 1 maand withinprevious 12 weken; aangeboren of verworven lange QT-syndroom; geschiedenis van Torsadede in de Stad met andere anti-arrhythmica de verhoging van de duur ofventricular repolarisatie, sinus tarief < 50 bpm tijdens de wakkere uren; instabiele angina pectoris; het ontvangen van een behandeling met andere geneesmiddelen die het verlengen van het QTinterval; en AFIB – /AFL geassocieerd met het Wolff-Parkinson-White (WPW)syndroom., Als het QT-interval toenam tot ≥ 520 msec (of JT ≥ 430msec als QRS > 100 msec) werd het geneesmiddel gestaakt. De patiëntenpopulatie in dit onderzoek was 64% man en de gemiddelde leeftijd was 62 jaar. Bij 43% van de patiënten was er geen structurele hartziekte. Doses werden eenmaal daags toegediend bij 20% van de patiënten vanwege een verminderde creatinineklaring.
Betapace AF bleek de tijd tot de eerste symptomatische, ECG-gedocumenteerde recidief van AFIB/AFL te verlengen en het risico op een dergelijk recidief te verminderen na zowel 6 als 12 maanden., De dosis van 120 mg was werkzamer dan 80 mg, maar 160 mg bleek geen bijkomend voordeel te hebben. Nietdat deze doses tweemaal of eenmaal daags werden gegeven, afhankelijk van de nierfunctie.De resultaten zijn weergegeven in Figuur 2, Tabel 7 en Tabel 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
merk op dat kolommen niet tot 100% optellen vanwege discontinuaties (D/C) om “andere” redenen.
Tabel 8: studie 1 – MedianTime tot recidief van symptomatisch AFIB/AFL en relatief risico (vs.Placebo) na 12 maanden
stopzetting vanwege bijwerkingen was dosisafhankelijk.
in een tweede multicenter,gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek van 6 maanden bij 232 patiënten met chronische AFIB, werd Betapace AF getitreerd over een dosisbereik van 80 mg/dag tot 320 mg/dag., De patiëntenpopulatie van dit onderzoek was 70% man met een gemiddelde leeftijd van 65 jaar. Bij 49% van de patiënten was structurele hartziekte aanwezig. Alle patiënten hadden chronische AFIB voor > 2 weken maar < 1 jaar bij aanvang met een gemiddelde duur van 4,1 maanden.,ey hadsignificant verstoring van de elektrolytenbalans, QTc > 460 msec, QRS > 140 msec, anydegree van de AV-blok of de werking pacemaker, niet-vergoede, hartfalen,astma, belangrijke nierziekte (geschatte creatinineklaring < 50 ml/min), hartslag < 50 bpm, myocardinfarct of een open hart operatie in de afgelopen 2 maanden, onstabiele angina pectoris, infectieuze endocarditis, actieve pericarditis of myocarditis, ≥ 3 DC cardioversionsin het verleden, medicijnen die verlengd QT-interval, en de vorige amiodaronetreatment., Na succesvolle cardioversie werden patiënten gerandomiseerd naar receiveplacebo (n=114) of Betapace AF (n=118), met een startdosis van 80 mg tweemaal daags. Als de aanvangsdosis niet werd verdragen, werd deze verlaagd tot 80 mg oncedaily, maar als de dosis werd verdragen, werd deze verhoogd tot 160 mg tweemaal daags. Gedurende de onderhoudsperiode ontving 67% van de behandelde patiënten een dosis van 160 mg tweemaal daags, en de rest kreeg doses van 80 mg eenmaal daags (17%) en 80 mg tweemaal daags (16%).
tabellen 9 en 10 geven de resultaten van het onderzoek weer., Er was een langere tijd tot ECG-gedocumenteerde recidief vanafib en een verminderd risico op recidief na 6 maanden in vergelijking met placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,De dood SinceRandomization
Klinische Studies Bij Patiënten Met een Myocardinfarct
In een tweede kleine studie (n=17randomized te Betapace), waar Betapace werd toegediend in hoge doses (bijvoorbeeld, 320 mg tweemaal daags) met een hoog risico op post-myocardinfarct patiënten (ejectionfraction < 40% en > 10 VPC/hr of VT op Holter), er waren 4fatalities en 3 ernstige hemodynamische/elektrische negatieve gebeurtenissen binnen twee weeksof initiëren Betapace.,