CHA2DS2-Vascc Score en voorspelling van beroerte in atriumfibrilleren bij blanken, zwarten en Hispanics

Inleiding

atriumfibrilleren (AF) is geassocieerd met een verhoogd risico op trombo-embolische beroerte.1 de huidige praktijkrichtlijnen bevelen risicostratificatie met de CHA2DS2-VASc score aan om geschikte kandidaten voor systemische anticoagulatie te identificeren om trombo-embolische beroerte te voorkomen.,2,3 hoewel op grote schaal gebruikt en aanbevolen door de huidige praktijk richtlijnen, de CHA2DS2-VASc score heeft bescheiden discriminerende capaciteit voor ischemische beroerte (IS) in patiënten met AF. In een meta-analyse van 8 klinische studies was de C-statistiek van de CHA2DS2-VASc score slechts 0,675,4 Identificatie van nieuwe factoren die de prestaties van de CHA2DS2-VASc score kunnen verbeteren kan ons vermogen om af-gerelateerde beroerte te voorkomen verfijnen.

ras is een mogelijke factor. Verscheidene studies hebben gemeld dat de patiënten met AF van Afrikaanse afkomst hoger risico van slag hebben in vergelijking met blanken.,5-9 in feite, concludeerde een recent artikel—op basis van Medicare claims data—dat de toevoeging van zwart ras aan de CHA2DS2-VASc score verbetert beroerte voorspelling in AF patiënten.Dit onderzoek was echter alleen beperkt tot patiënten in de leeftijd van >65 jaar. Bovendien is, gezien de beperkte gegevens over deze kwestie, meer bewijs van andere onafhankelijke cohorten nodig.,

om de bovengenoemde kennishiaten aan te pakken, had onze studie 3 doelen: (1) vergelijk de incidentiepercentages van IS of transient ischemic attack (tia) door CHA2DS2-VASc score bij zwarten en Hispanics versus blanken, (2) vergelijk de modeldiscriminatie van CHA2DS2-VASc score voor is of TIA bij zwarten en Hispanics versus blanken, en (3) Bepaal de verbetering in risico classificatie van de CHA2DS2-VASc score uit toevoeging van ras/etniciteit informatie. We evalueerden onze doelstellingen in Optum Clinformatics – een grote administratieve claims database van commerciële en Medicare Advantage health plan inschrijvingen.,

methoden

de gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen zijn beschikbaar bij Optum, Inc.

gegevensbron

We hebben een retrospectieve analyse uitgevoerd van de gegevens over administratieve claims van Optum Clinformatics, waaronder particuliere verzekerden en Medicare Advantage-inschrijvingen in de Verenigde Staten.11 ongeveer 17,5 miljoen patiënten werden per jaar geïncludeerd tijdens de analyseperiode tussen 2009 en 2015., Deze database bevat inschrijvingen uit geografisch diverse regio ‘ s in de Verenigde Staten; dus, het is een vertegenwoordiger van de Amerikaanse bevolking met commerciële en Medicare voordeel gezondheidsplannen. De database biedt gegevens over intramurale, poliklinische, spoedeisende hulp, laboratorium, en apotheek claims met gekoppelde inschrijving informatie., Medische claims omvatten International Classification of Diseases, negende herziening (ICD-9), Clinical Modification diagnosecodes; ICD-9 procedurecodes; huidige procedurele terminologie, versie 4 procedurecodes; Healthcare Common Procedure Coding System procedurecodes; en site of service codes. Goedkeuring voor de studie werd verkregen van de University Of Minnesota Institutional Review Board., Informed consent werd niet verkregen van patiënten omdat dit onderzoek een analyse omvatte van geà dentificeerde gegevens over administratieve claims

onderzoekspopulatie

tussen 2009 en 2015 identificeerden we 727 935 patiënten die deelnamen aan Optumklinieken met 1 intramurale of 2 poliklinische claims voor AF (ICD-9–klinische modificatie 427,3, 427,31 en 427,32, in elke positie). De twee poliklinische AF-diagnoses moesten met een tussenpoos van ten minste 1 week en <met een tussenpoos van 1 jaar zijn., Na uitsluiting van patiënten met ontbrekende Rasinformatie (n=60 538) of Aziatisch ras vanwege kleine aantallen (n=13 831), patiënten met <180 dagen inschrijving vóór de af-diagnose (n=280 976), en patiënten die een oraal antistollingsmiddel gebruikten tijdens of vóór de af-diagnose (n = 105 171), bleven 267 419 patiënten voor analyse. Figuur 1 geeft een stroomdiagram van de onderzoekspopulatie.

vaststelling van IS en TIA

ons primaire resultaat was een samenstelling van IS en TIA. IS en TIA werden vastgesteld met behulp van lossing diagnoses (eerste positie alleen) van acute ziekenhuisopnames voor IS en TIA. Is geïdentificeerd met ICD-9-code 433.x1, 434 (exclusief 434.x0), en 436. TIA werd geïdentificeerd met ICD-9 code 435.

bepaling van ras en etniciteit

We hebben 3 rassen/etniciteitsgroepen overwogen: blanken, zwarten en Hispanics., Ongeveer 30% van de ras / etniciteit gegevens in deze studie werden rechtstreeks verzameld uit openbare registers (bijvoorbeeld, rijbewijs records), terwijl de resterende gegevens werden toegeschreven met behulp van commerciële software (E-Tech door etnische technologieën) die algoritmen ontwikkeld met US Census data postcodes (zip+4) en voor-en achternaam namen gebruikt. Deze verrekeningsmethode is gevalideerd en toont 97% specificiteit, 48% gevoeligheid en 71% positieve voorspellende waarde (PPV) voor het schatten van het ras van zwarte individuen.,

Covariabelen

De variabelen in de CHA2DS2-Vascc score—congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd, diabetes mellitus, beroerte of TIA, gecompliceerde vasculaire ziekte (myocardinfarct of perifere arteriële ziekte)—werden gedefinieerd op basis van de aanwezigheid van relevante diagnostische codes in elke positie op een poliklinische of intramurale claim vóór de diagnose van AF., De CHA2DS2-Vascc wordt berekend op basis van de aanwezigheid van hartfalen (1 punt), hypertensie (1 punt), leeftijd ≥75 jaar (2 punten), leeftijd 65 tot 74 jaar (1 punt), diabetes mellitus (1 punt), eerdere beroerte of TIA (2 punten), vrouwelijk geslacht (1 punt) en vasculaire ziekte (1 punt). Datum van het eerste orale anticoagulansgebruik nadat AF werd verkregen uit claims van poliklinische farmacie. Zie tabel I in het Onlinegegevensupplement voor meer informatie over ICD-9-codes voor covarianten.,

statistische analyse

we rapporteren middelen met SDs of medianen en interkwartielbereiken voor continue variabelen en tellingen met percentages voor categorische variabelen.

we groepeerden patiënten in de volgende CHA2DS2-VASc score categorieën: 0 tot 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 naar 9. We berekenden de incidentiepercentages van IS of TIA, gestratificeerd op ras / etniciteit en CHA2DS2-VASc score categorieën., We berekenden ook de negatieve voorspellende waarde, PPV en odds ratio (of; 95% BI) van CHA2DS2-VASc 0, 1, 2, en ≥3 voor IS of TIA, niet censureren en censureren voor initiatie van orale anticoagulatie. Om modeldiscriminatie van de CHA2DS2-VASc score voor is of TIA te evalueren op basis van ras / etniciteit, hebben we de 1-jaar C statistiek berekend, gestratificeerd op ras/etniciteit. We hebben ook een ras/etniciteit variabele (niet-Spaanse blanken, zwarten en Spaanse blanken) toegevoegd aan de CHA2DS2-VASc score om te bepalen of het toevoegen van een ras/etniciteit variabele model discriminatie zou verbeteren., Verder voegden we interactietermen toe (ras/etniciteit×CHA2DS2-VASc variabelen) en berekenden we de C-statistiek om verbetering in modeldiscriminatie te bepalen.

om de verbetering van de risicoclassificatie te beoordelen aan de hand van ras/etniciteit, voegden we de variabele ras/etniciteit (blanken, zwarten en Hispanics) toe aan de CHA2DS2-VASc-score en berekenden we de continuous and categorical net herclassification improvement (NRI) en relative integrated discrimination improvement (Idi)., Idi beoordeelt herclassificatie als een continu resultaat over het bereik van het risico; geen verbetering in het voorspelde risico wordt aangegeven door een waarde van nul. In het bijzonder is relatieve IDI de verhouding tussen het absolute verschil in discriminatiehellingen van de 2 modellen over de discriminatiehelling van het model zonder de aanvullende variabele van belang. NRI beoordeelt daarentegen veranderingen tussen gedefinieerde risicocategorieën; in deze studie, voor categorische NRI, evalueerden we klinisch relevante 1-jarige risicocategorieën: <1%, 1% tot <2%, ≥2%., Gedetailleerde formules voor deze statistieken worden elders verstrekt.13 van nota, in alle bovengenoemde analyses, censuurden we patiënten op het moment van de database desenrollment.

we hebben 3 gevoeligheidsanalyses uitgevoerd. Ten eerste, omdat de validiteit van ICD-9 code 435 (TIA) minder robuust is, herhaalden we onze analyses met uitsluiting van TIA van onze outcome definitie. Ten tweede herhaalden we onze analyses met het censureren van patiënten die begonnen met orale anticoagulantia op het moment van het eerste orale anticoagulans recept., Ten derde, om niet-gender beroerte risicofactoren te evalueren, we gecategoriseerd patiënten in de volgende groepen: groep1: laag risico CHA2DS2-VASc=0 in man en 1 in vrouw; groep 2: 1 niet-gender risicofactor, CHA2DS2-VASc=1 in man en 2 in vrouwen; groep 3: 2 niet-gender risicofactoren, CHA2DS2-VASc=2 in man en 3 in vrouw, en ga zo maar door.

ten slotte hebben we, omdat informatie over ras/etniciteit algoritmisch werd toegerekend aan twee derde van de steekproef, een probabilistische gevoeligheidsanalyse14 uitgevoerd om tegelijkertijd te corrigeren voor misclassificatie van ras/etniciteit en willekeurige fouten., Met behulp van gevoeligheid en specificiteit gegevens van het toegerekende algoritme om zwart of wit ras te voorspellen van DeFrank et al, 12 We liepen 1000 iteraties van de simulatie die ras/etniciteit herclassificeert en berekende de conventionele of (ruwe of Van beroerte wanneer ras verkeerd geclassificeerd is), systematische of (of gecorrigeerd voor RAS misclassificatie), en totale fout of (of gecorrigeerd voor RAS misclassificatie en willekeurige fout) voor risico van beroerte in zwarten versus blanken.

statistische analyses werden uitgevoerd met SAS versie 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, NC)., Alle gerapporteerde P ‘ s waren tweezijdig en de statistische significantiedrempel werd gekozen als 5%.

resultaten

onderzoekspopulatie

het analysemonster bestond uit 267 419 patiënten (gemiddelde leeftijd, 73,1 jaar; 46,6% vrouwen; 84,2% blank, 8,5% zwart, 7,3% Spaans). De gemiddelde leeftijd en geslacht verdeling waren niet significant verschillend tussen de 3 ras / etnische groepen. Vergeleken met blanken waren de gemiddelde CHA2DS2-VASc score en prevalentie van de individuele componenten hoger bij zwarten en Hispanics (Tabel 1).,

incidentie van IS of TIA naar ras/etniciteit

Na een gemiddelde follow-up van 22 maanden waren er 6202 IS-of TIA-voorvallen. Tabel 2 toont de incidentie van IS of TIA, gestratificeerd naar ras. De totale incidentie van IS of TIA was 1,27 (95% BI, 1,24–1,30) per 100 persoonsjaren. Vergeleken met blanken was de incidentie van IS of TIA hoger bij zwarten en Hispanics. In een gevoeligheidsanalyse waarbij TIA van de uitkomst werd uitgesloten, was de incidentie van IS 1,03 (95% BI, 1,00–1,06) per 100 persoonsjaren., Evenzo zagen we een lagere incidentie van IS onder blanken in vergelijking met zwarten en Hispanics (Tabel 2). Met name de hazard ratio van zwarten en Hispanics voor IS of TIA (blanken als referentiecategorie) bleef in wezen onveranderd na aanpassing voor CHA2DS2-VASc variabelen, inkomen, en opleidingsniveau. De figuren I en II in het Onlinegegevensupplement tonen de ras / etniciteit-gestratificeerde Kaplan-Meier curves voor respectievelijk IS en TIA en IS., In een andere gevoeligheidsanalyse, toen we patiënten censureerden ten tijde van de start van het orale anticoagulans, was de totale incidentie van IS of TIA hoger bij 1,32 (95% BI, 1,28–1,35) per 100 persoonsjaren (tabel II in het Onlinegegevenssupplement). Opnieuw, vergeleken met blanken, was de weerslag van IS of TIA hoger in zwarten en Hispanics.

we hebben een probabilistische gevoeligheidsanalyse uitgevoerd (of simulatieresultaten, n = 1000) om mogelijke rassenmisclassificatie en willekeurige fouten te corrigeren. De analyse leverde de volgende mediaan of (2,5 th–97.,5de percentiel) voor risico op beroerte bij zwarten versus blanken: conventioneel OR, 1,13 (1,03-1,22); systematisch OR, 1,30 (1,23–1,38); en totaal OR, 1,30 (1,17–1,44). Daarom verhoogde correctie voor mogelijke rassenmisclassificatie en willekeurige fouten de sterkte van de associatie tussen ras en beroerte risico.

incidentie van IS of TIA naar ras / etniciteit en CHA2DS2-VASc-Score

de negatieve voorspellende waarde, PPV en of (95% BI) van CHA2DS2-VASc 0, 1, 2 en ≥3 voor is of TIA worden weergegeven in de tabellen III en IV in het Onlinegegevensupplement., Figuur 2 toont de incidentie van IS of TIA volgens CHA2DS2-VASc score gestratificeerd naar ras/etniciteit. In alle 3 ras – / etniciteitsgroepen nam de incidentie van IS of TIA monotoon toe van ≈0,2 per 100 persoonjaren in de CHA2DS2-VASc-score van 0-1 tot 2,5–3,3 per 100 persoonjaren in de CHA2DS2-VASc-categorie van 7 tot 9. De relatie tussen de CHA2DS2-VASc score en de incidentie van IS of TIA verschilde niet per ras/etniciteit (P voor interactie=0,17)., Een vergelijkbaar patroon werd waargenomen toen we een gevoeligheidsanalyse uitvoerden waarbij patiënten werden gecensureerd op het moment van het starten van een orale anticoagulant (figuur III in het Onlinegegevensupplement) en toen we de risicofactoren voor een beroerte die niet gepaard ging met een beroerte evalueerden (figuur IV in het Onlinegegevensupplement).

Modeldiscriminatie en risicoclassificatie van CHA2DS2-VASc-Score voor IS of TIA naar ras/etniciteit

in de gehele steekproef was de C-statistiek van de CHA2DS2–VASc-score voor 1-jaars risico op IS of TIA 0,679 (95% BI, 0,670-0,686; Tabel 3). Toevoeging van een ras / etniciteit variabele veranderde de C-statistiek niet. Bovendien heeft de toevoeging van interactietermen (ras/etniciteit×CHA2DS2-VASc variabelen) de modeldiscriminatie niet verbeterd (tabel V in het Onlinedatasupplement)., De modelprestaties van de CHA2DS2-VASc–score voor IS of TIA waren vergelijkbaar in alle 3 ras–en etniciteitsgroepen, variërend van 0,649 (95% BI, 0,620-0,679) bij Hispanics tot 0,682 (95% BI, 0,658-0,706) bij zwarten.

evenzo geeft de categorische NRI van -0,045 (95% BI, -0,067 tot -0,025) aan dat toevoeging van een ras / etniciteitsvariabele de risicoclassificatie van de CHA2DS2-VASc-score voor IS of TIA niet verbeterde (Tabel 4). Het percentage IS-of TIA-voorvallen dat correct werd geherclassificeerd was -0.,028, en het percentage IS of TIA nonevents dat correct herclassificeerd was, was -0,016. De continue NRI van 0,045 (95% BI, 0,025–0,068) en relatieve IDI van 0,016 (95% BI, 0,014–0,018) wijzen erop dat enige verbetering in risico-indeling slechts marginaal was.,

Discussie

Onze studie—gebaseerd op een grote administratieve claims database—3 de belangrijkste bevindingen: (1) Als de CHA2DS2-VASc is toegenomen, er was gelijk een relatieve stijging in IS of TIA risico door de ras/etniciteit, (2) model discriminatie van de CHA2DS2-VASc score voor IS of TIA was vergelijkbaar in alle 3 de ras/etnische groepen, en (3) de aanvulling van de ras/etniciteit informatie niet verbetert de voorspelling van de CHA2DS2-VASc score voor IS of een TIA., Onze resultaten waren robuust tot 2 gevoeligheidsanalyses die TIA uitsloten van de uitkomst of patiënten censureerden die orale anticoagulantia startten tijdens de follow-up. Collectief, suggereren onze bevindingen dat ondanks zijn beperkingen en totdat we een beter instrument hebben, de CHA2DS2-VASc score moet worden gebruikt om het risico van af-gerelateerde is in zwarten en Spaanse blanken stratify. Onze bevindingen geven ook aan dat ondanks ras-gebaseerde verschillen in het risico van AF-gerelateerde IS, gezien ras/etniciteit informatie niet verbetert beroerte voorspelling van de CHA2DS2-VASc score.,

sinds de oorspronkelijke publicatie van de CHA2DS2-VASc score in 201015 is dit risicovoorspellingsschema wereldwijd aangenomen en onderschreven door praktijkrichtlijnen om het risico te stratificeren bij patiënten met AF.2,3 de wereldwijde acceptatie van de CHA2DS2-VASc-score heeft plaatsgevonden ondanks het feit dat zijn voorspellend vermogen voor beroerte slechts bescheiden is., Recente gegevens van de Chinese bevolking (Taiwan National Health Insurance Research Database) suggereren dat een gemodificeerde CHA2DS2-VASc (waar leeftijd 50-74 jaar telt als 1 punt) is beter dan de CHA2DS2-VASc (waar leeftijd 65-74 jaar telt als 1 punt) in het voorspellen IS.De CHA2DS2-VASc score wordt ook verondersteld om grotere capaciteit te hebben dan de oudere CHADS2 score bij het identificeren van patiënten met AF die op laag risico van IS zijn., Meer recente studies hebben echter aangetoond dat de absolute risico ‘ s in deze laagrisicogroepen hoger zijn: Chao et al16 rapporteerden uit een gezondheidsclaims-database dat de incidentie van beroerte 1,15 en 2,11 per 100 persoonsjaren bedroeg voor CHA2DS2-VASc-scores van respectievelijk 0 en 1. Een andere studie meldde een jaarlijks risico op beroerte van 1,06% voor de CHA2DS2-VASc score van 0 en 1,72% voor de CHA2DS2-VASc score van 1,17 verder meldde een recent artikel een aanzienlijke variatie tussen cohorten in de totale beroerte percentages overeenkomend met CHA2DS2-VASc punt scores.,18 in totaal, suggereren de latere studies na 2010 dat de CHA2DS2-VASc score, ondanks zijn wijdverspreid gebruik, slechts bescheiden voorspellend vermogen voor IS heeft.

verschillende studies hebben aangetoond dat Zwart ras een onafhankelijke risicofactor kan zijn voor beroerte bij AF-patiënten.5-9 een studie met Medicaregegevens toonde aan dat het risico op beroerte hoger was bij zwarten (29,3 per 1000 patiëntjaren) versus blanken (14,8 per 1000 patiëntjaren).Een andere studie toonde aan dat na aanpassing voor reeds bestaande comorbiditeiten en anticoagulatiestatus, zwarten een 46% hoger risico op IS hadden vergeleken met blanken.,20 deze gegevens roepen 2 prikkelende vragen op: Ten eerste, of de CHA2DS2-VASc score kan worden gebruikt om het risico van af-gerelateerde IS in zwarten te voorspellen; en ten tweede, of het overwegen van zwart ras voorspelling van IS zou verfijnen. Kabra et al. behandelde deze vragen door een retrospectieve analyse uit te voeren die de claimsgegevens van Medicare gebruiken en vond dat de weerslag van in patiënten met AF hoger in zwarte patiënten was dan in niet-zwarte patiënten.,Er was echter geen interactie tussen de CHA2DS2-VASc score en ras/etniciteit, dat wil zeggen de relatieve toename van het risico op beroerte per ras/etniciteit aangezien de CHA2DS2-VASc score toenames vergelijkbaar was. Verder vonden ze dat het toevoegen van zwart ras aan de CHA2DS2-VASc score modeldiscriminatie niet verbeterde (C statistiek nam marginaal toe van 0,60 naar 0,61). Hoewel de continue NRI 7,6% was, was de IDI slechts 1,2%; categorische NRI werd niet gerapporteerd.,10

in Ons verslag de vooruitgang van de kennis over dit onderwerp op meerdere fronten: (1) Door niet te beperken tot patiënten in de leeftijd >65 jaar (die al 1 het risico op een beroerte factor gebaseerd op leeftijd), zijn wij in staat tot het evalueren van de prestaties van de CHA2DS2-VASc over een breder leeftijd en gezondheidstoestand, (2) computing categorische NRI met klinisch betekenisvolle cutoffs—in plaats van alleen continue NRI—wij kunnen beoordelen of de aanvulling van de ras/etniciteit zou vertalen naar een betekenisvolle verandering in de klinische behandeling., In overeenstemming met de studie van Kabra et al,10 vonden we dat de incidentie van IS of TIA hoger was bij zwarten in vergelijking met Spaanse en niet-Spaanse blanken. Op dezelfde manier merkten we op dat het toevoegen van een ras/etniciteit variabele de modeldiscriminatie van de CHA2DS2-VASc score niet verbeterde. Het belangrijkste is dat, hoewel we een vergelijkbare continue NRI (4,5%) merkten, onze categorische NRI niet klinisch significant was (-4,5%).

verschillende beperkingen dienen te worden opgemerkt., Ten eerste is de studie gebaseerd op administratieve gegevens die vatbaar zijn voor onder-of overcodering en die de uitkomst en diagnose validatie in klinische proeven en registers missen. Een administratieve claimsdatabase lijkt echter meer op een echte patiëntenpopulatie dan een klinische studie, waarbij doorgaans zeer geselecteerde patiënten worden ingeschreven. Ten tweede werden bij ongeveer twee derde van de patiënten ras-en etniciteitsgegevens toegeschreven. Deze verrekeningsmethode had echter 97% specificiteit en 71% PPV voor het schatten van het ras van zwarte individuen.,Gegevens over PPV voor Latijns-Amerikaanse patiënten waren echter niet beschikbaar. Bovendien werd ≈8% van de totale patiëntenpopulatie uitgesloten vanwege onbekende ras/etniciteit informatie omdat ras/etniciteit niet kon worden toegewezen door het algoritme van de imputatie of ze werden toegevoegd aan de dataset nadat de imputatie was uitgevoerd. Onze bias analyse corrigeren voor mogelijke misclassificatie ras / etniciteit verhoogde de sterkte van de associatie tussen ras/etniciteit en beroerte risico. Daarom moeten toekomstige studies met meer valide ras/etniciteit informatie worden uitgevoerd., Ten derde waren we door kleine aantallen niet in staat om Aziaten of Pacifische eilandbewoners te evalueren. Ten slotte zijn de gegevens om een verhoogd risico van slag in zwarten met AF te ondersteunen in vergelijking met blanken observationeel,5-9 en er zijn geen duidelijk gedefinieerde biologische verklaringen of mechanismen. Daarom is er meer onderzoek nodig voordat we anticoagulatietherapie aanbevelen op basis van ras/etniciteit informatie.,

samenvatting

ons rapport—gebaseerd op een grote database met administratieve claims—levert bewijs dat het voorspellende vermogen van de CHA2DS2-VASc score voor IS of TIA bij patiënten met AF vergelijkbaar is bij blanken, zwarten en Hispanics. Dus, totdat we een verfijnder instrument dan de CHA2DS2-VASc score, de laatste moet worden gebruikt om het risico van AF-gerelateerde is in zwarten en Hispanics stratify. Omdat het toevoegen van ras / etniciteit variabele aan de CHA2DS2-VASc score niet verbetert beroerte Voorspelling, De zoektocht naar nieuwe factoren die zal verbeteren beroerte voorspelling blijft.,

voetnoten