COX – 2 inhibitor
Research historyEdit
het COX-2 enzym werd in 1988 ontdekt door Daniel Simmons, een onderzoeker van de Brigham Young University. De muis COX-2 gen werd gekloond door UCLA wetenschapper Harvey Herschman, een vondst gepubliceerd in 1991.
het basisonderzoek dat leidde tot de ontdekking van COX-2-remmers is het voorwerp geweest van ten minste twee rechtszaken., Brigham Young University heeft Pfizer aangeklaagd wegens contractbreuk van de relaties die BYU had met het bedrijf ten tijde van Simmons ‘ werk. In April 2012 werd een schikking bereikt waarbij Pfizer akkoord ging om 450 miljoen dollar te betalen. De andere rechtszaak is gebaseerd op de Verenigde Staten Pat. 6.048.850 eigendom van de Universiteit van Rochester, die beweerde een methode om pijn te behandelen zonder gastro-intestinale nood te veroorzaken door selectieve remming COX-2. Toen het octrooi werd verleend, klaagde de universiteit Searle (later Pfizer) aan in een zaak genaamd University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). De rechtbank oordeelde in het voordeel van Searle in 2004, holding in wezen dat de universiteit een methode had beweerd die, nog geen schriftelijke beschrijving van, een verbinding die COX-2 kon remmen en daarom het patent ongeldig was.,
tijdens het onderzoek naar een specifieke remmer van de negatieve effecten van prostaglandinen die de positieve effecten spaarde, werd ontdekt dat prostaglandinen inderdaad konden worden onderverdeeld in twee algemene klassen die losjes konden worden beschouwd als “goede prostaglandinen” en “slechte prostaglandinen”, afhankelijk van de structuur van een bepaald enzym dat betrokken is bij hun biosynthese, cyclo-oxygenase.,
prostaglandinen waarvan de synthese het cyclo-oxygenase-I-enzym of COX-1 omvat, zijn verantwoordelijk voor het behoud en de bescherming van het maagdarmkanaal, terwijl prostaglandinen waarvan de synthese het cyclo-oxygenase-II-enzym of COX-2 omvat, verantwoordelijk zijn voor ontsteking en pijn.
de bestaande niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘s) verschillen in hun relatieve specificiteit voor COX-2 en COX-1; terwijl aspirine en ibuprofen COX-2 en COX-1 enzymen remmen, lijken andere NSAID’ s een gedeeltelijke COX-2 specificiteit te hebben, met name meloxicam (Mobic)., Aspirine is ≈170 maal krachtiger in het remmen van COX-1 dan COX-2. In studies met meloxicam 7,5 mg per dag gedurende 23 dagen werd een niveau van maagschade vastgesteld dat vergelijkbaar is met dat van een placebo, en voor meloxicam 15 mg per dag een niveau van verwonding lager dan dat van andere NSAID ‘ s; in de klinische praktijk kan meloxicam echter nog steeds enkele ulcus complicaties veroorzaken.,
Valdecoxib en rofecoxib waren ongeveer 300 keer krachtiger voor het remmen van COX-2 dan COX-1, maar te toxisch voor het hart, wat wijst op de mogelijkheid van verlichting van pijn en ontsteking zonder gastro-intestinale irritatie, en veelbelovend als een zegen voor degenen die eerder bijwerkingen hadden ervaren of comorbiditeiten hadden die tot dergelijke complicaties konden leiden. Celecoxib is ongeveer 30 keer krachtiger voor het remmen van COX-2 dan COX-1, en etoricoxib is 106 keer krachtiger.,
Onderzoeksfraudedit
tussen 1996 en 2009 voerde Scott Reuben naar verluidt klinisch onderzoek uit naar het gebruik van COX-2-remmers, vaak in combinatie met gabapentine of pregabaline, voor de preventie en behandeling van postoperatieve pijn, onderzoek waarvan in 2009 bleek dat het vervalst was. Reuben pleitte schuldig, betaalde boetes en zat zes maanden in de gevangenis, en verloor zijn medische licentie., Een 2009 review van Meta-artikelen gebruikt in evidence-based geneeskunde bleek dat hoewel sommige beoordelingen niet langer geldig waren toen de Reuben studies werden verwijderd, de conclusies in de meerderheid van hen ongewijzigd bleven., Uit het onderzoek bleek dat de belangrijkste Reuben-claims die opnieuw onderzocht moesten worden, “de afwezigheid van schadelijke effecten van coxibs op de botgenezing na Wervelkolomchirurgie, het gunstige resultaat op lange termijn na preventieve toediening van coxibs met inbegrip van een vermeende verminderde incidentie van chronische pijn na chirurgie, en de pijnstillende werkzaamheid van ketorolac of clonidine wanneer toegevoegd aan lokale anesthetica voor intraveneuze regionale anesthesie.,”
vroege COX-2-remmende drugsEdit
Celebrex (en andere merknamen voor celecoxib) werd geïntroduceerd in 1999 en werd snel het meest voorgeschreven nieuwe geneesmiddel in de Verenigde Staten. In oktober 2000 bedroeg de verkoop in de VS meer dan 100 miljoen recepten per jaar voor $3 miljard, en steeg nog steeds. De verkoop van Celebrex alleen al bereikte $ 3,1 miljard in 2001. Uit een Spaanse studie bleek dat tussen januari 2000 en juni 2001 7% van de NSAID-voorschriften en 29% van de NSAID-uitgaven voor COX-2-remmers waren. Gedurende de periode van de studie stegen COX-2-remmers van 10.,3% van de totale NSAID ’s die door gespecialiseerde artsen werden voorgeschreven tot 29,79% en van 1,52% tot 10,78% van de NSAID’ s die door eerstelijnsartsen werden voorgeschreven (98,23% van de NSAID ‘ s en 94,61% van de COX-2-remmers werden voorgeschreven door eerstelijnsartsen). Voor gespecialiseerde artsen waren rofecoxib en celecoxib de derde en vijfde vaakst voorgeschreven NSAID ‘s, maar respectievelijk de eerste en de tweede in kostprijs; voor eerstelijnsartsen waren ze negende en twaalfde vaakst voorgeschreven NSAID’ s en de eerste en vierde in kostprijs.,de oorzaak van de snelle wijdverspreide acceptatie van Celebrex en Vioxx door artsen was de publicatie van twee grote studies, de Celecoxib Long-term artritis Safety Study (CLASS) bij JAMA, en het Vioxx Gastro-Intestinal Outcomes Research (VIGOR). Het VIGOR-onderzoek bleek later gebaseerd te zijn op foutieve gegevens en Vioxx werd uiteindelijk uit de markt genomen.,VIGOR study and publishing controversyEdit
de VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) studie, “which was the making of Merck’ s drug rofecoxib (Vioxx),” stond centraal in een geschil over de ethiek van medische tijdschriften. VIGOR trial,1 was een onderzoek waarin meer dan 8000 patiënten gerandomiseerd werden naar naproxen of rofecoxib (Vioxx), een Cox-2-remmer waarvan Merck hoopte dat deze minder gastro-intestinale bijwerkingen zou hebben.”Beide publicaties concludeerden dat COX-2 specifieke NSAID’ s werden geassocieerd met significant minder nadelige gastro-intestinale effecten., In het klasse-onderzoek waarin Celebrex 800 mg/dag werd vergeleken met ibuprofen 2400 mg/dag en diclofenac 150 mg/dag voor osteoartritis of reumatoïde artritis gedurende zes maanden, werd Celebrex geassocieerd met significant minder complicaties van het bovenste maagdarmkanaal (0,44% vs.1,27%, p = 0,04), zonder significant verschil in incidentie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten die geen aspirine gebruikten voor cardiovasculaire profylaxe.,
De KRACHT trial resultaten werden gepubliceerd in 2000 in het New England Journal of Medicine Bombardier en zijn onderzoeksteam beweerde dat ‘ er een toename van het hartinfarct in de patiënten die rofecoxib (0.4%) in vergelijking met die van naproxen (0.1%)” en “patiënten die naproxen ervaren 121 bijwerkingen in vergelijking met 56 bij de patiënten die rofecoxib,” een “prachtig resultaat voor Merck” die “bijgedragen aan de enorme verkoop van rofecoxib., De wetenschappers van Merck interpreteerden de bevinding ten onrechte als een beschermend effect van naproxen en vertelden de FDA dat het verschil in hartaanvallen “voornamelijk te wijten is aan” dit beschermende effect. In September 2001 stuurde de United States Food and Drug Administration (FDA) een waarschuwingsbrief naar de CEO van Merck, waarin staat: “uw promotiecampagne vermindert het feit dat in de VIGOR-studie patiënten op Vioxx een vier-tot vijfvoudige toename van myocardiale infarcten (MIs) hebben vergeleken met patiënten op de comparator nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), Naprosyn (naproxen).,”Dit leidde in April 2002 tot de introductie van waarschuwingen op Vioxx-etikettering met betrekking tot het verhoogde risico op cardiovasculaire voorvallen (hartaanval en beroerte). In 2005 publiceerde The New England Journal of Medicine een artikel waarin The Bombardier et al werd beschuldigd. van het opzettelijk achterhouden van gegevens.,
Claire Bombardier, een reumatoloog van de Universiteit van Toronto, had beweerd dat de VIGOR trial test resulteerde in Vioxx 50 mg/dag versus naproxen voor reumatoïde artritis, Vioxx het risico op symptomatische ulcera en klinische bovenste gastro-intestinale voorvallen (perforaties, obstructies en bloedingen) verminderde met 54%, tot 1,4% vanaf 3%, het risico op gecompliceerde bovenste gastro-intestinale voorvallen (gecompliceerde perforaties, obstructies en bloedingen in het bovenste maagdarmkanaal) met 57%, en het risico op bloedingen overal in het maagdarmkanaal met 62%., Een enorme marketing inspanning gekapitaliseerd op deze publicaties; Vioxx was de meest zwaar geadverteerde voorschriftdrug in 2000, en Celebrex de zevende, volgens IMS Health.
NeuroblastomasEdit
kleine tumoren van het sympathische zenuwstelsel (neuroblastoom) lijken abnormale COX-2 spiegels tot expressie te brengen. Deze studies melden dat overexpressie van het COX-2 enzym een nadelig effect heeft op het tumorontstoringsapparaat, p53. p53 is een apoptose transcriptiefactor die normaal in cytosol wordt gevonden., Wanneer cellulair DNA voorbij reparatie wordt beschadigd, wordt p53 getransporteerd naar de kern waar het p53 bemiddelde apoptosis bevordert. Twee van de metabolieten van COX-2, prostaglandine A2 (PGA2) en A1 (PGA1), wanneer ze in grote hoeveelheden aanwezig zijn, binden zich aan p53 in het cytosol en remmen het vermogen ervan om de kern in te gaan. Dit sequesteert hoofdzakelijk p53 in cytosol en verhindert apoptosis. Coxibs zoals Celebrex (celecoxib), door selectieve remming van de OVEREXPRESSIEVE COX-2, laat p53 goed werken., Het functionele p53 staat de beschadigde neuroblastoomcellen van DNA toe om zelfmoord door apoptose te plegen, het stoppen van tumorgroei.
COX – 2 up-regulatie is ook gekoppeld aan de fosforylering en activering van de E3 ubiquitine ligase HDM2, een eiwit dat p53 ligatie bemiddelt en tagged vernietiging, door middel van ubiquitination. Het mechanisme voor deze neuroblastoom HDM2 hyperactiviteit is onbekend. De Studies hebben aangetoond dat COX-2 inhibitors phosphorylation van HDM2 verhinderen zijn activering blokkeren. In vitro verlaagt het gebruik van COX-2-remmers het niveau van actieve HDM2 in neuroblastoomcellen., Het exacte proces van hoe COX-2 inhibitors hdm2 phosphorylation blokkeren is onbekend, maar deze gemedieerde vermindering van actieve hdm2 concentratieniveau herstelt de cellulaire p53 niveaus. Na behandeling met een COX-2 inhibitor, staat de herstelde p53-functie DNA beschadigde neuroblastoomcellen toe om zelfmoord door apoptose te plegen die de grootte van de groei van de tumor verminderen.