Sjælden Sygdom Database
Erythrokeratoderma er typisk forårsaget af patogene varianter (mutationer) i nogen af de kendte gener, eller en endnu ukendt gen. Disse tilstande kan forekomme tilfældigt (dvs.spontan ny mutation) eller nedarves i et autosomalt dominerende eller autosomalt recessivt mønster.
dominerende genetiske lidelser opstår, når kun en enkelt kopi af et ikke-fungerende gen er nødvendigt for at forårsage en bestemt sygdom. Det ikke-arbejdende gen kan arves fra enten forælder eller kan være resultatet af et muteret (ændret) gen i det berørte individ., Risikoen for at overføre det ikke-arbejdende gen fra en berørt forælder til et afkom er 50% for hver graviditet. Risikoen er den samme for mænd og kvinder.
Recessive genetiske lidelser opstår, når en person arver et ikke-fungerende gen fra hver forælder. Hvis en person modtager et arbejdsgen og et ikke-fungerende gen for sygdommen, vil personen være bærer for sygdommen, men vil normalt ikke vise symptomer. Risikoen for to bærerforældre til begge at passere det ikke-arbejdende gen og derfor have et berørt barn er 25% med hver graviditet., Risikoen for at få et barn, der er bærer, ligesom forældrene, er 50% med hver graviditet. Chancen for et barn at modtage arbejdsgener fra begge forældre er 25%. Risikoen er den samme for mænd og kvinder.nyere forskning har vist, at erythrokeratoderma kan have flere forskellige årsager og kan være et træk ved en række genetiske hudlidelser. Typer af erythrokeratoderma er klassificeret som følger baseret på genetiske årsager.,osomal recessive erythrokeratoderma
- PERIOPTER (periorificial og ptychotropic erythrokeratoderma) syndrom; erythrokeratodermawith trombocytopeni – KDSR gen
- PERP-relaterede autosomal recessiv (erythro)keratoderma – PERP gen
Oplysninger om den specifikke kausale gener:
Connexin gener
Erythrokeratodermia variabilis et progressiva: GJB3, GJB4, GJA1
Den underliggende årsag til autosomal dominant arvelig EKVP er sekvens-varianter (mutationer) i en af flere connexin gener (GJB3, GJB4, GJA1), som producerer komponenter af gap junction-kanaler., Gap junction kanaler af tilstødende celler samles fra hemichannels akkumulere på de cellulære membraner ved punkter af celle-cellekontakt, og forbinde med en anden for at tillade hurtig udveksling af ioner og små molekyler. Gap junction kanaler og hemichannels spiller en vigtig rolle for kontrol af cellevolumen, for en synkroniseret svar af celler til stimuli og under vækst og udvikling., Sygdomsfremkaldende sekvens varianter på den ene kopi af et connexin gen, der enten har en giftig gain-of-function virkning, der fører til nekrotiske celledød på grund af augmented hemichannel funktion som vist for GJB3, og/eller en negativ forstyrre funktionen af andre connexins findes i de øverste lag af huden (epidermis). Meget sjældent observeres missense-varianter i begge kopier af GJB3-genet.
Loricrin gen
Loricrin keratoderma: LOR
PSEK-lignende funktioner, er en del af det kliniske spektrum af loricrin keratoderma forårsaget af en sekvens variant (mutation) i den loricrin (LOR) gen., Personer med loricrin keratoderma har generaliseret palmoplantar keratoderma med en honeycomb-lignende overflade mønster, og kan udvikle cirkulære konstriktion bands på deres cifre (såkaldte ‘mutilating palmoplantar keratoderma’). Personer i to sådanne familier havde også typiske træk ved PSEK med veldefinerede røde og fortykkede PLA .ues på ekstremiteterne. Et par andre personer, med loricrin keratoderma blev født med en kollodium membran og havde generaliseret rødme og skældannelse, der ligner medfødt ichthyosis., Loricrin keratoderma er nedarvet i en autosomal dominant måde, som er forårsaget af små nukleotid, der er udgået/indsætninger på en kopi af LOR gen, som skift læsning ramme og skabe et protein med væsentligt ændrede strukturelle og biokemiske egenskaber, der fører til ophobning i kernen af keratinocytter.,
Ceramide syntesevejen gen KDSR
Autosomal recessiv erythrokeratoderma med eller uden trombocytopeni; PERIOPTER (periorificial og ptychotropic erythrokeratoderma) syndrom: KDSR
KDSR-relaterede erythrokeratoderma har et bredt spektrum af hud træk af varierende sværhedsgrad, med eller uden nedsat trombocytfunktionen (trombocytopeni). De fleste rapporterede individer præsenteret ved fødslen med generaliseret rødme, fortykket, tæt hud (collodion membran) eller alvorlige træk ved Harlekin ichthyosis., Andre havde kun lokaliseret involvering med røde, fortykkede og skællede PLA .ues i bleeområdet eller udviklet fortykket hud på håndflader og såler mellem 1-2 år. Kendetegnende for denne form for erythrokeratoderma er skarpt afgrænsede, røde, fortykket, verrucous (vorte-lignende) eller skællende plaques eller lineær striber på kinderne, hagen, næsen, rundt om øjnene, munden, og kønsorganer og anal regioner, samt palmoplantar keratoderma. Sjældent er der observeret mere omfattende hudinddragelse på arme, ben og torso., Mindst halvdelen af de rapporterede individer udviklede allerede i barndommen et reduceret trombocyttal (trombocytopeni), som er vedvarende og undertiden progressivt, hvilket resulterer i let blå mærker eller blødninger. Denne lidelse er arvet på en autosomal recessiv måde og er forårsaget af sekvensvarianter på begge kopier af KDSR-genet. KDSR koder for et en .ym, der er involveret i syntesen af komplekse lipider (ceramider) i hud og knoglemarv., Sygdomsfremkaldende genvarianter forringer en .ymaktiviteten og fører til defekt acylceramidbiosyntese, hvilket forårsager hudegenskaber og reduceret blodpladetal og funktion.
Transient receptor potential kanal gen TRPM4
Autosomal dominant PSEK: TRPM4
I tre uafhængige Kinesiske familier, klassiske præsentation af PSEK med palmoplantar keratoderma at overtræde den til bagsiden af fødder, ankler og underben, og faste, skarpt defineret plaques omkring munden, øjnene og kønsorganerne områder er blevet rapporteret i forbindelse med sygdom, der forårsager varianter i TRPM4 gen., Dette gen koder for en transient receptor potential (TRP) kanal, der reagerer på forskellige kemiske og fysiske stimuli ved at formidle tilstrømningen af kationer, såsom kalium-og natriumioner, i hudceller. De har vist sig at være regulatorer af keratinocytproliferation og differentiering. De rapporterede sekvensvarianter har en funktionsforstærkende effekt og øger baselineaktiviteten og membranpotentialet for kationskanaler, hvilket igen fremmer celleproliferation. Forstyrrelsen er arvet i et autosomalt dominerende mønster med en tendens til spontan remission efter puberteten.,
Meget lang kæde fedtsyrer forlængelse gen ELOVL4
Spinocerebellar ataksi-erythrokeratoderma (SCA34): ELOVL4
Spinocerebellar ataksi og erythrokeratoderma (type Giroux-Barbeau; OMIM 133190) er en meget sjælden form for ataksi oprindeligt beskrevet i en stor fransk-Canadisk familie. Berørte personer manifesteret i barndommen med symmetriske, godt afgrænsede, Flygtige erytematøse pletter og skalering eller hyperkeratotiske PLA .ues på dorsum af hænder og fødder og på lemmer., Mens hudlæsionerne forsvinder i det 3.årti af livet, manifesterer progressiv gangataksi på grund af cerebellar atrofi i det fjerde og femte årti. Exome sekventering afdækket en patogene missense variant (s. L168F) i ELOVL4 gen, der helt co-udskiller med lidelsen, og ser ud til at have en dominerende negativ effekt. Andre missense-varianter blev rapporteret i yderligere familier, nogle med ataksi, men uden hudfund., Tab-af-funktion varianter på en kopi af ELOVL4 gen forårsage isoleret macula degeneration af øjnene, mens fuldstændigt tab af dette enzym på grund af varianter på begge kopier af ELOVL4 har været forbundet med fisk, mentalt handicap, og spastisk quadriplegia, der ligner den autosomale recessive neuro-ichthyosis Sjoegren-Larsson syndrom. ELOVL4 koder for et enzym i elongase familie, der er ansvarlig for forlængelse af de meget langkædede fedtsyrer, der er afgørende for dannelsen af komplekse lipider i huden, retina og CENTRALNERVESYSTEMET.,
Desmosomal gen PERP
Autosomal dominant eller recessiv (erythro) keratoderma: PERP
En person med generel rødme og fortykkelse (hyperkeratose) af huden, alvorlige palmoplantar keratoderma med tykke plader over trykpunkter, og uldne hår var vist at have en tab-af-funktion variant på begge kopier af PERP-gen (autosomal recessiv arv). Oftere blev proteinafkortningsvarianter observeret på en kopi af dette gen, hvilket forårsagede en anden klinisk præsentation i overensstemmelse med Olmsted syndrom., De ramte individer, der er udviklet cheilitis, rød, tyk og skællende plaques omkring munden og ydre ører, på balder, i lysken og underlivet, og palmoplantar keratoderma, der strækker sig til dorsum af hænder, fødder, håndled og ankler (transgredient PPK). Derudover blev negle fortykket, og håret var uldent eller krøllet og gult. PERP-genet koder for en transkriptionsfaktor og apoptosemediator, der også er en proteinkomponent i desmosomer og andre celleforbindelser., Sygdomsfremkaldende varianter resulterer sandsynligvis i umodne desmosomer, reduceret cellecelleadhæsion som reaktion på mekanisk belastning og hyperproliferation af epidermis.
Desmoplakin gen
Erythrokeratodermia-kardiomyopati (EKC) syndrom – DSP
Erythrokeratodermia, der er forbundet med kardiomyopati manifesterer sig i første omgang på eller efter fødslen som generaliseret erythrokeratoderma med fortykket, afskalning og revner i huden på håndflader og fodsåler og lejlighedsvis hyperkeratotic papler., Forstyrrelsen involverer også andre ektodermale væv, som det fremgår af sparsomt eller fraværende hår, negledystrofi, emaljedefekter med udbredte karies, hæs stemme og fotofobi med hornhindeopaciteter, der fører til synshandicap. Hudlæsioner er meget kløende (kløe) og reagerer ikke på orale steroider og antihistaminbehandling. Der er manglende trivsel, og i den tidlige barndom udvikler berørte børn progressiv, venstre-ventrikulær dilateret kardiomyopati, som kan være dødelig., Denne lidelse er forårsaget af specifikke, sporadiske forekommende missense-varianter i DSP-genet, som hver introducerer en prolinrest i spectrin repeat 6 (SR6) af desmoplakin., Desmoplakin er en rigelig desmosomal protein i huden og hjertet, der er ansvarlig for korrekt celle-celle adhæsion, og mange andre sekvens varianter har vist sig at forårsage autosomal dominant eller autosomale recessive sygdomme, der involverer hud, hjerte, eller begge dele, såsom uldne hår, palmoplantar keratoderma og kardiomyopati (Carvajal syndrom), dødelig acantholytic epidermolysis bullosa, striate palmoplantar keratoderma, eller arytmogene kardiomyopati (ARVC).,
Andre, som endnu ikke er identificeret gener
Ikke alle personer med funktioner af erythrokeratoderma har forårsagende sekvens ændringer i epidermal gen diskuteret ovenfor, og mere forskning er nødvendig for at identificere og bekræfte, at specifikke genetiske mutation(er), der forårsager erythrokeratoderma og til at bestemme den nøjagtige underliggende mekanismer, der er involveret i udviklingen af sygdommen.