zeldzame Ziektedatabase (Nederlands)
Erytrokeratodermie wordt typisch veroorzaakt door pathogene varianten (mutaties) in een van de bekende genen of een nog niet geïdentificeerd gen. Deze aandoeningen kunnen willekeurig optreden (d.w.z. spontane nieuwe mutatie) of worden overgeërfd in een autosomaal dominant of autosomaal recessief patroon.
dominante genetische stoornissen komen voor wanneer slechts een enkele kopie van een niet-werkend gen nodig is om een bepaalde ziekte te veroorzaken. Het niet-werkende gen kan van of ouder worden geërfd of kan het resultaat van een gemuteerd (veranderd) gen in het beà nvloede individu zijn., Het risico van het doorgeven van het niet-werkende gen van een aangetaste ouder aan een nageslacht is 50% voor elke zwangerschap. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.
recessieve genetische stoornissen komen voor wanneer een individu een niet-werkend gen van elke ouder erft. Als een individu één werkend gen en één niet-werkend gen voor de ziekte ontvangt, zal de persoon een drager voor de ziekte zijn, maar zal gewoonlijk geen symptomen tonen. Het risico voor twee dragerouders om beide het niet-werkende gen door te geven en daarom een aangetast kind te hebben, is 25% bij elke zwangerschap., Het risico om een kind te hebben dat drager is, zoals de ouders, is 50% bij elke zwangerschap. De kans voor een kind om werkende genen van beide ouders te ontvangen is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.
Recent onderzoek heeft aangetoond dat erytrokeratodermie verschillende oorzaken kan hebben en een kenmerk kan zijn van een verscheidenheid aan genetische huidaandoeningen. De Types van erythrokeratoderma zijn geclassificeerd als volgt op basis van genetische oorzaken.,osomal recessief erythrokeratoderma
- PERIOPTER (periorificial en ptychotropic erythrokeratoderma) syndroom; erythrokeratodermawith trombocytopenie – KDSR gen
- PERP-gerelateerde autosomaal recessief (erythro)keratoderma – PERP gen
Informatie over de specifieke oorzakelijke genen:
Connexin genen
Erythrokeratodermia variabilis et progressiva: GJB3, GJB4, GJA1
De onderliggende oorzaak van een autosomaal dominant erfelijke EKVP is een reeks varianten (mutaties) in een van de verschillende connexin genen (GJB3, GJB4, GJA1), die het produceren van componenten van de gap junction kanalen., De kanalen van de gapverbinding van naburige cellen worden samengesteld van hemikanalen die bij de cellulaire membranen op punten van cel-celcontact accumuleren, en verbinden met een andere om de snelle uitwisseling van ionen en kleine molecules toe te staan. De kanalen van de gapverbinding en hemichannels spelen een belangrijke rol voor controle van celvolume, voor een gesynchroniseerde reactie van cellen op stimuli en tijdens groei en ontwikkeling., Ziekte-veroorzakende sequentievarianten op één kopie van een connexine-gen hebben ofwel een toxisch effect op de functie, wat leidt tot necrotische celdood als gevolg van verhoogde hemichannelfunctie zoals aangetoond voor GJB3, en/of interfereren negatief met de functie van andere connexines die in de bovenste lagen van de huid (epidermis) worden gevonden. Zeer zelden worden missense varianten in beide kopieën van het gjb3 gen waargenomen.
Loricrin gen
Loricrin keratoderma: Lor
PSEK-achtige kenmerken maken deel uit van het klinische spectrum van loricrin keratoderma veroorzaakt door een sequentievariant (mutatie) in het loricrin (Lor) gen., Individuen met loricrin keratoderma hebben gegeneraliseerde palmoplantaire keratoderma met een honingraatachtig oppervlak patroon en kunnen cirkelvormige vernauwing banden op hun vingers ontwikkelen (zogenaamde ‘mutilating palmoplantar keratoderma’). Individuen in twee dergelijke families hadden ook typische kenmerken van PSEK met goed afgebakende rode en verdikte plaques op de extremiteiten. Een paar andere individuen met loricrin keratoderma werden geboren met een collodion membraan en hadden gegeneraliseerde roodheid en schilfering gelijkend op aangeboren ichthyosis., Loricrin keratoderma wordt geërfd op een autosomaal dominante manier en veroorzaakt door kleine nucleotide deleties/inserties op één exemplaar van het Lor gen, die het leesframe verschuiven en een proteã ne met beduidend veranderde structurele en biochemische kenmerken creëren, die tot zijn accumulatie in de kern van keratinocytes leiden.,
Ceramide synthesis pathway gen Kdsr
autosomaal recessieve erytrokeratoderma met of zonder trombocytopenie; PERIOPTER (periorificieel en ptychotroop erytrokeratoderma) syndroom: kdsr
kdsr-gerelateerde erytrokeratoderma heeft een breed spectrum van huidkenmerken van variabele ernst, met of zonder verminderde bloedplaatjesfunctie (trombocytopenie). De meeste gemelde individuen presenteerden bij de geboorte met gegeneraliseerde roodheid, verdikte, strakke huid (collodion membraan) of ernstige kenmerken van Harlekijn ichthyosis., Anderen hadden alleen lokale betrokkenheid met rode, verdikte en schilferige plaques in het luiergebied, of ontwikkelden verdikte huid op handpalmen en zolen tussen 1-2 jaar oud. Kenmerk van deze vorm van erythrokeratoderma zijn scherp afgebakend, rood, verdikt, wrattig (wrat-achtige) of schilferige plaques of lineaire strepen op de wangen, kin, neus, rond de ogen, mond, en genitale en anale regio ‘ s, evenals palmoplantaire keratoderma. Zelden is een grotere betrokkenheid van de huid op armen, benen en romp waargenomen., Ten minste de helft van de gemelde personen ontwikkelde al tijdens de kindertijd een verminderd aantal bloedplaatjes (trombocytopenie), die persistent en soms progressief is, wat resulteerde in gemakkelijke blauwe plekken of bloedingen. Deze aandoening wordt op autosomaal recessieve wijze geërfd en wordt veroorzaakt door sequentievarianten op beide kopieën van het kdsr-gen. KDSR codeert voor een enzym dat betrokken is bij de synthese van complexe lipiden (ceramiden) in huid en beenmerg., De ziekte veroorzakende genvarianten verminderen enzymactiviteit en leiden tot defecte biosynthese van acylceramid, waardoor huideigenschappen en verminderd aantal bloedplaatjes en functie worden veroorzaakt.
Transient receptor potential channel gen TRPM4
autosomaal dominante PSEK: TRPM4
in drie niet-verwante Chinese families is klassieke presentatie van PSEK met palmoplantaire keratoderma die de rug van voeten, enkels en onderbenen overschrijdt, en vaste, scherp gedefinieerde plaques rond mond, ogen en genitale gebieden gemeld in samenhang met ziekte veroorzakende varianten in het trpm4 gen., Dit gen codeert een transient receptor potential (TRP) kanaal dat reageert op verschillende chemische en fysieke stimuli door de instroom van kationen, zoals kalium-en natriumionen, in huidcellen te bemiddelen. Zij zijn getoond om regelgevers van keratinocyte proliferatie en differentiatie te zijn. De gerapporteerde opeenvolgingsvarianten hebben een gain-of-function-effect en verhogen de basislijnactiviteit en het membraanpotentieel van kationkanalen, wat op zijn beurt celproliferatie bevordert. De aandoening wordt geërfd in een autosomaal dominant patroon met een trend voor spontane remissie na de puberteit.,
very long chain fatty acid elovl4
spinocerebellaire ataxie-erythrokeratoderma (SCA34): ELOVL4
spinocerebellaire ataxie en erythrokeratoderma (Type Giroux-Barbeau; omim 133190) is een zeer zeldzame vorm van ataxie die oorspronkelijk werd beschreven in een grote Frans-Canadese familie. Aangetaste individuen manifesteerden zich tijdens de kindertijd met symmetrische, goed afgebakende, vluchtige erythemateuze vlekken en schilfering of hyperkeratotische plaques op het dorsum van handen en voeten en op ledematen., Terwijl de huidletsels in het 3e decennium van het leven verdwijnen, manifesteert progressieve gangataxie toe te schrijven aan cerebellaire atrofie zich in het vierde en vijfde decennium. Exome sequencing ontdekte een pathogene missense variant (p. L168F) in het ELOVL4 gen dat volledig Co-segregeert met de aandoening en een dominant-negatief effect lijkt te hebben. Andere missense varianten werden gemeld in extra families, sommige met ataxie maar zonder huidbevindingen., Verlies-van-functie varianten op een kopie van het ELOVL4 gen veroorzaken geïsoleerde maculadegeneratie van de ogen, terwijl volledig verlies van dit enzym als gevolg van varianten op beide kopieën van ELOVL4 zijn geassocieerd met ichthyosis, intellectuele handicap, en spastische quadriplegie, die lijkt op het autosomaal recessieve neuro-ichthyosis Sjoegren-Larsson syndroom. ELOVL4 codeert een enzym van de elongase familie verantwoordelijk voor de verlenging van zeer lange keten vetzuren, die cruciaal zijn voor de vorming van complexe lipiden in de huid, het netvlies en het CZS.,
Desmosomaal gen PERP
autosomaal dominante of recessieve (erytro) keratoderma: PERP
Eén individu met gegeneraliseerde roodheid en verdikking (hyperkeratose) van de huid, ernstige palmoplantaire keratoderma met dikke plaques over drukpunten, en wollig haar bleek een functieverlies-variant te hebben op beide kopieën van het perp-gen (autosomaal recessieve overerving). Vaker werden eiwitafbrekende varianten waargenomen op één kopie van dit gen, wat een andere klinische presentatie veroorzaakte die consistent is met het Olmsted-syndroom., Getroffen individuen ontwikkelden cheilitis, rode, dikke en schilferige plaques rond de mond en de buitenste oren, op billen, lies en buik, en palmoplantaire keratoderma die zich uitstrekt tot het dorsum van handen, voeten, polsen en enkels (transgredient PPK). Bovendien werden de nagels verdikt en het haar was wollig of krullend en geel. Het PERP gen codeert voor een transcriptiefactor en apoptosis mediator die ook een eiwitcomponent van desmosomes en andere celverbindingen is., Ziekte-veroorzakende varianten waarschijnlijk resulteren in onrijpe desmosomen, verminderde cel-cel adhesie als reactie op mechanische stress en hyperproliferatie van de epidermis.
Desmoplakin gen
Erythrokeratodermie-cardiomyopathie (EKC) syndroom – DSP
Erytrokeratodermie geassocieerd met cardiomyopathie manifesteert zich aanvankelijk bij of na de geboorte als gegeneraliseerde erytrokeratodermie met verdikte, schilferende en scheurende huid op handpalmen en voetzolen en soms hyperkeratotische papels., De aandoening omvat ook andere ectodermale weefsels, zoals blijkt uit schaars of afwezig haar, nagel dystrofie, glazuur defecten met wijdverspreide cariës, hese stem en fotofobie met corneale opaciteiten die leiden tot visusstoornissen. Huidletsels zijn zeer jeukende (pruritus) en reageren niet op orale steroïden en antihistaminica behandeling. Er is falen om te gedijen, en in vroege kinderjaren getroffen kinderen ontwikkelen progressieve, links-ventriculaire gedilateerde cardiomyopathie die fataal kan zijn., Deze aandoening wordt veroorzaakt door specifieke, sporadische voorkomende missense varianten in het DSP gen, die elk een Proline residu in de spectrin repeat 6 (SR6) van desmoplakin., Desmoplakin is een overvloedige desmosomal eiwit in de huid en het hart zelf verantwoordelijk voor de juiste cel-cel adhesie, en vele andere volgorde varianten hebben aangetoond dat autosomaal dominant of autosomaal recessieve aandoeningen waarbij de huid, het hart, of beide, zoals wollige haar, palmoplantaire keratoderma en cardiomyopathie (Carvajal syndroom), dodelijke acantholytic epidermolysis bullosa, striate palmoplantaire keratoderma, of arrhythmogenic cardiomyopathie (ARVC).,
andere, nog niet geïdentificeerde genen
niet alle individuen met kenmerken van erytrokeratoderma vertonen causatieve sequentieveranderingen in het epidermale gen zoals hierboven besproken, en er is meer onderzoek nodig om de specifieke genetische mutatie(s) die erytrokeratoderma veroorzaken te identificeren en te bevestigen en om de exacte onderliggende mechanismen te bepalen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de aandoening.