de genetica van autisme
autisme is een complexe, gedragsmatig gedefinieerde, statische stoornis van de onvolgroeide hersenen die van grote zorg is voor de praktiserende kinderarts vanwege een verbazingwekkende 556% gemelde toename van pediatrische prevalentie tussen 1991 en 1997, tot een prevalentie hoger dan die van spina bifida, kanker of Down syndroom. Deze sprong is waarschijnlijk te wijten aan een verhoogd bewustzijn en veranderende diagnostische criteria in plaats van aan nieuwe omgevingsinvloeden. Autisme is geen ziekte maar een syndroom met meerdere niet-genetische en genetische oorzaken., Met autisme (de autistische spectrum stoornissen ), bedoelen we het brede spectrum van ontwikkelingsstoornissen gekenmerkt door stoornissen in 3 gedragsdomeinen: 1) sociale interactie; 2) taal, communicatie, en fantasierijk spel; en 3) bereik van Interesses en activiteiten. Autisme komt in dit artikel overeen met pervasive developmental disorder (PDD) van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition en International Classification of Diseases, Tenth Revision., Behalve voor het Rett-syndroom–toe te schrijven in de meeste getroffen individuen aan mutaties van het methyl-CpG-bindende eiwit 2 (MeCP2) gen — zijn de andere subtypes van PDD (autistische wanorde, wanorde Asperger, desintegratieve wanorde, en PDD niet anders gespecificeerd ) niet verbonden met een bepaalde genetische of niet-genetische oorzaak. Overzicht van 2 belangrijke studieboeken over autisme en van artikelen gepubliceerd tussen 1961 en 2003 levert overtuigend bewijs voor meerdere interagerende genetische factoren als de belangrijkste veroorzakende determinanten van autisme., Epidemiologische studies geven aan dat omgevingsfactoren zoals toxische blootstelling, teratogenen, perinatale beledigingen, en prenatale infecties zoals rubella en cytomegalovirus goed zijn voor enkele gevallen. Deze studies bevestigen niet dat vaccinaties met het mazelen-bof-rubellavaccin de oorzaak zijn van de stijging van autisme. Epilepsie, de medische aandoening hoogst geassocieerd met autisme, heeft even complexe genetische / niet-genetische (maar meestal onbekende) oorzaken. Autisme komt vaak voor bij tubereuze sclerose complex en fragiel syndroom X, maar deze 2 aandoeningen zijn verantwoordelijk voor slechts een kleine minderheid van de gevallen., Momenteel zijn diagnostische medische aandoeningen, cytogenetische afwijkingen en single-gen defecten (bijv. tubereuze sclerose complex, fragiele X syndroom, en andere zeldzame ziekten) samen verantwoordelijk voor <10% van de gevallen. Er is overtuigend bewijs dat “idiopathisch” autisme een erfelijke aandoening is. Epidemiologische studies melden een ASD-prevalentie van ongeveer 3 tot 6/1000, met een mannelijke tot vrouwelijke ratio van 3: 1., Deze scheve verhouding blijft onverklaarbaar: ondanks de bijdrage van een paar goed gekarakteriseerde x-verbonden wanorde, sluit man-aan-man transmissie in een aantal families X-Koppeling uit als de heersende wijze van overerving. Het recidiefpercentage bij broers en zussen van de getroffen kinderen is ongeveer 2% tot 8%, veel hoger dan het prevalentiepercentage bij de algemene bevolking, maar veel lager dan bij enkelvoudige genziekten., Twin studies rapporteerden 60% Concordantie voor klassiek autisme bij monozygotische (MZ) tweelingen versus 0 in dizygotische (DZ) tweelingen, de hogere MZ concordantie waaruit blijkt dat genetische overerving de belangrijkste veroorzaker is. Herevaluatie voor een breder autistisch fenotype dat communicatie-en sociale stoornissen omvatte, verhoogde de concordantie Opmerkelijk van 60% tot 92% bij MZ-tweelingen en van 0% tot 10% bij dz-paren., Dit stelt voor dat de interactie tussen veelvoudige genen “idiopathisch” autisme veroorzaken maar dat epigenetische factoren en blootstelling aan milieu modifiers tot veranderlijke uitdrukking van autisme-verwante trekken kunnen bijdragen. De identiteit en het aantal betrokken genen blijven onbekend. De brede fenotypische variabiliteit van de ASDs weerspiegelt waarschijnlijk de interactie van veelvoudige genen binnen het genoom van een individu en het bestaan van verschillende genen en gencombinaties onder die beà nvloed.,hele genoom schermen, op zoek naar koppeling van autisme tot een gedeelde genetische merkers in populaties van multiplex gezinnen (gezinnen met >1 getroffen familie lid; 2) cytogenetische onderzoeken die kunnen leiden moleculaire studies door te verwijzen naar relevante geërfd of de novo chromosomale afwijkingen in de getroffen individuen en hun families; en 3) de evaluatie van de kandidaat-genen invloed hebben op de ontwikkeling van de hersenen in deze significant verband regio ‘ s of, als alternatief, koppeling van de kandidaat-genen geselecteerd a priori vanwege hun vermoedelijke bijdrage aan de pathogenese van autisme., De gegevens van geheel – genoomschermen in multiplexfamilies suggereren interactie van minstens 10 genen in de veroorzaking van autisme. Tot nu toe lijkt een vermeende spraak – en taalgebied op 7q31-q33 het sterkst verbonden met autisme, met verbanden met meerdere andere loci in onderzoek. Cytogenetische afwijkingen op de 15q11-q13 locus zijn vrij frequent bij mensen met autisme, en een “chromosoom 15 fenotype” werd beschreven in individuen met chromosoom 15 duplicaties., Onder andere kandidaatgenen zijn de FOXP2, RAY1/ST7, IMMP2L en RELN genen bij 7q22-q33 en de GABA(A) receptor subeenheid en UBE3A genen op chromosoom 15q11-q13. Variant allelen van het serotonine transporter Gen (5-HTT) op 17q11-q12 komen vaker voor bij personen met autisme dan bij niet-autistische populaties. Bovendien impliceren dierlijke modellen en verbindingsgegevens van genoomschermen de oxytocinreceptor bij 3p25-p26. De meeste kinderartsen hebben 1 of meer kinderen met deze aandoening in hun praktijken. Zij moeten ASD snel diagnosticeren omdat vroegtijdige interventie de effectiviteit ervan verhoogt., Kinderen met dysmorfe kenmerken, aangeboren afwijkingen, mentale retardatie, of familieleden met ontwikkelingsstoornissen zijn degenen die het meest waarschijnlijk om te profiteren van uitgebreide medische testen en genetisch overleg. Het rendement van testen is veel minder bij hoogfunctionerende kinderen met een normaal uiterlijk en IQ en matige sociale en taalstoornissen. Genetische counseling rechtvaardigt testen, maar totdat autisme genen zijn geà dentificeerd en hun functies worden begrepen, prenatale diagnose zal alleen bestaan voor de zeldzame gevallen toe te schrijven aan single-gen defecten of openlijke chromosomale afwijkingen., Ouders die meer kinderen willen krijgen, moeten op de hoogte worden gebracht van hun verhoogde statistische risico ‘ s. Het is van cruciaal belang voor kinderartsen om te proberen om gezinnen met meerdere getroffen leden te betrekken bij formele onderzoeksprojecten, zoals familiestudies zijn de sleutel tot het ontrafelen van de oorzaken en pathogenese van autisme. De ouders moeten begrijpen dat zij en hun beà nvloede kinderen de enige beschikbare bronnen voor het identificeren en bestuderen van de ongrijpbare genen verantwoordelijk voor autisme zijn., Toekomstige klinisch bruikbare inzichten en potentiële medicijnen hangen af van het identificeren van deze genen en het ophelderen van de invloeden van hun producten op hersenontwikkeling en fysiologie.