de gevolgen van Chorioamnionitis: vroeggeboorte en effecten op ontwikkeling
Abstract
vroeggeboorte is een belangrijke oorzaak van perinatale mortaliteit en langdurige morbiditeit. Chorioamnionitis is een veel voorkomende oorzaak van vroeggeboorte. Klinische chorioamnionitis, gekenmerkt door maternale koorts, leukocytose, tachycardie, gevoeligheid van de baarmoeder en te vroeg scheuren van de membranen, komt minder vaak voor dan subklinische/histologische chorioamnionitis, die asymptomatisch is en wordt gedefinieerd door ontsteking van het chorion, amnion en placenta., Chorioamnionitis wordt vaak geassocieerd met een foetale ontstekingsreactie. Het foetale inflammatoire respons syndroom (FIRS) wordt gedefinieerd door verhoogde systemische inflammatoire cytokine concentraties, funisitis en foetale vasculitis. De klinische en epidemiologische studies hebben aangetoond dat sparren tot slechte cardiorespiratoire, neurologische, en nieruitkomsten leiden. Deze waarnemingen worden verder ondersteund door experimentele studies die ons begrip van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze resultaten hebben verbeterd., Dit artikel schetst klinische en experimentele studies die ons huidige begrip van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor chorioamnionitis-geïnduceerde premature geboorte hebben verbeterd en onderzoekt de cellulaire en fysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan slechte cardiorespiratoire, neurale, retinale en renale uitkomsten waargenomen bij premature zuigelingen blootgesteld aan chorioamnionitis.
1. Premature geboorte
premature geboorte vormt een grote uitdaging voor de perinatale geneeskunde, die bijdraagt aan meer dan 70% van de perinatale mortaliteit in ontwikkelde landen (met uitzondering van sterfgevallen in verband met aangeboren afwijkingen) ., Zuigelingen die premature geboorte overleven hebben meer kans op cardiorespiratoire problemen, mentale retardatie, cerebrale parese, en visie en gehoorstoornis, in vergelijking met zuigelingen geboren op termijn.
vroeggeboorte wordt in subcategorieën ingedeeld naar de zwangerschapsleeftijd bij de bevalling: te vroeg geboren zuigelingen worden geboren vóór 37 voltooide weken van de dracht. Late vroeggeborenen omvatten zuigelingen die tussen 34 en 36 weken en 6 dagen van de zwangerschap worden geboren. Matige premature geboorten zijn van zuigelingen die tussen 32 en 33 weken en 6 dagen van de zwangerschap zijn geboren ., Zeer te vroeg geboren zuigelingen worden vóór 32 voltooide weken geleverd; en extreem te vroeg geboren zuigelingen worden vóór 28 voltooide weken van de zwangerschap geleverd .
de overleving van extreem premature zuigelingen is de afgelopen tien jaar verbeterd, waarbij de drempel van levensvatbaarheid (gedefinieerd als de zwangerschapsduur waarop 50% van de zuigelingen overleven) daalde tot minder dan 24 weken ., Verbeterde overleving is een direct gevolg van vooruitgang in de perinatale zorg, waaronder het gebruik van antenatale glucocorticoïden voor de vroegrijping van foetale organen, postnatale surfactant therapie voor het optimaliseren van de longfunctie en het gebruik van minder schadelijke neonatale reanimatiestrategieën zoals continue positieve luchtwegdruk en niet-pijnlijke positieve drukventilatie .
de incidentie van vroeggeboorte in ontwikkelde landen varieert van 7.,6 tot 12% van alle geboorten , terwijl in veel landen met een laag tot gemiddeld inkomen de incidentie van te vroeg geboren geboorten ≥15% van alle geboorten bedraagt : alarmerend blijft de incidentie stijgen . De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat er wereldwijd 15 miljoen vroegtijdige geboorten zijn en 1 miljoen directe sterfgevallen per jaar .uit gegevens uit de Verenigde Staten blijkt dat de jaarlijkse kosten van neonatale zorg voor premature baby ‘ s ongeveer 6 miljard dollar per jaar bedragen , terwijl de geschatte maatschappelijke economische impact ongeveer 26,6 miljard dollar bedraagt ., De kosten van de zorg voor individuele baby ‘ s variëren afhankelijk van hun zwangerschapsduur , met de zorg voor een extreem prematuur baby bereiken ~us$250.000 .
1.1. Etiologie van premature geboorte
intra-uteriene ontsteking treedt meestal op als chorioamnionitis, wat gedefinieerd wordt als ontsteking (meestal veroorzaakt door bacteriële infectie) van het chorion, amnion en de placenta. Intra-uteriene ontsteking is een van de meest voorkomende antecedenten van vroeggeboorte .,
de incidentie van intra-uteriene ontsteking is omgekeerd evenredig met de zwangerschapsduur, zodat het betrokken is bij de meerderheid van de extreem vroeggeborenen en 16% van de vroeggeborenen na 34 weken . Microbiologische studies tonen aan dat intra-uteriene ontsteking geassocieerd is met ongeveer 25-40% van alle vroeggeborenen . Dit is waarschijnlijk een conservatieve schatting toe te schrijven aan de moeilijkheid verbonden aan het ontdekken van chorioamnionitis gebruikend conventionele cultuurtechnieken .
1.2., Chorioamnionitis
Chorioamnionitis kan zich manifesteren als een klinische aandoening die wordt gedefinieerd als maternale koorts, leukocytose, tachycardie, gevoeligheid van de uterus en vroegtijdige breuk van de membranen . De diagnose van klinische chorioamnionitis wordt meestal gemaakt tijdens de bevalling in de buurt of op termijn. Zeer virulente organismen veroorzaken waarschijnlijk klinische chorioamnionitis . Vóór 30 weken van de zwangerschap wordt klinische chorioamnionitis meestal gediagnosticeerd na een poging om de vroegtijdige bevalling uit te stellen of met een voortijdige langdurige breuk van de foetale membranen .,
als alternatief kan chorioamnionitis subklinisch zijn, wat als de meest voorkomende manifestatie wordt beschouwd en histologisch wordt gedefinieerd door ontsteking van het chorion, amnion en placenta . Histologische chorioamnionitis wordt geassocieerd met organismen waarvan wordt aangenomen dat ze een lage virulentie hebben. Leveringen vóór 30 weken zwangerschap worden meestal geassocieerd met histologische chorioamnionitis . Histologische diagnose treedt op na de bevalling en is gebaseerd op een semiquantatieve beoordeling van ontstekingscellen in de chorioamniotische membranen, navelstreng (in doorsnede) en placentaschijf., Er bestaat echter variabiliteit in de beoordelingscriteria voor de diagnose van histologische chorioamnionitis binnen de literatuur . Dit kan de resultaten van studies van histologische chorioamnionitis, vroegtijdige levering, en resultaten beà nvloeden.
de meerderheid van de foetussen blootgesteld aan chorioamnionitis ontwikkelen een systemische inflammatoire respons bekend als het foetale inflammatoire respons syndroom (FIRS) . Dit is te wijten aan de foetus in direct contact met geïnfecteerde vruchtwater en/of inflammatoire cel overdracht uit de uteroplacental circulatie., Sparren kunnen zelf worden gecategoriseerd als klinisch of subklinisch. Klinische sparren worden gedefinieerd door een foetaal plasma > 11 pg / mL , terwijl subklinische sparren histologisch worden gedefinieerd door funisitis en foetale vasculitis .
1.3. Diermodellen van Chorioamnionitis/intra-uteriene ontsteking
intra-uteriene ontsteking kunnen bij proefdieren worden geproduceerd door de foetus bloot te stellen aan lipopolysaccharide (LPS), afkomstig van de buitencelwand van gramnegatieve bacteriën., LPS kan een ontstekingscascade induceren (het dominante kenmerk van klinische en subklinische chorioamnionitis), in afwezigheid van bacteriële infectie.
Intracervicale LPS-toediening aan drachtige ratten en konijnen is gebruikt om klinische chorioamnionitis te modelleren . Injectie van LPS in de baarmoederhals veroorzaakt hoogwaardige placentaontsteking geassocieerd met een maternale systemische ontstekingsreactie die zich uitstrekt tot de foetus en veroorzaakt matige tot hoge tarieven van foetaal verlies ., De gevolgen van deze experimentele interventie bootsen de meest ernstige vormen van klinische chorioamnionitis na.
andere modellen van klinische chorioamnionitis omvatten intraveneuze en intraperitoneale toediening van LPS aan drachtige dieren. Intra-veneuze toediening van LPS aan drachtige schapen veroorzaakt maternale pyrexie, septikemie en verhoogde uteriene contractiliteit . De effecten op de foetus omvatten systemische ontsteking, verhoogde serum cortisol niveaus, vroegtijdige bevalling, en de dood ., Directe intraveneuze toediening van LPS aan foetale schapen veroorzaakt een hoogwaardige sparren die resulteert in bijna een 50% voortijdig sterftecijfer . Bij muizen veroorzaakt intraveneuze LPS-blootstelling van de moeder systemische en placentale ontsteking en veranderde vasculaire functie van de placenta . Foetale ondergang als gevolg van toediening van LPS aan zwangere muizen is dosisafhankelijk .
Intraperitoneale injectie van LPS bij zwangere knaagdieren veroorzaakt een systemische ontstekingsreactie van de moeder die een ontsteking van de placenta, sparren en , in sommige gevallen, foetale sterfte veroorzaakt ., Interessant, ratten lijken meer resistent tegen ontsteking-geïnduceerde vroeggeboorte dan muizen .
bij schapen, konijnen en knaagdieren kan subklinische chorioamnionitis/intra-uteriene ontsteking worden geïnduceerd door het injecteren van LPS in de vruchtwaterholte . Dit niet aanwezig met klinische symptomen in het drachtige dier en veroorzaakt een low-grade sparren die gewoonlijk zonder foetale ondergang wordt getolereerd .
1.4. Microbiële invasie van de Vruchtwaterholte
Microbiota kan de vruchtwaterholte binnendringen via verschillende eerder beschreven routes ., De gemeenschappelijkste wijze van invasie impliceert microben die van de vagina en/of baarmoederhals stijgen, resulterend in een aanvankelijke beperkte invasie van de vruchtwaterholte. De microben verspreiden zich in het vruchtwater en vallen vervolgens het vruchtwater binnen. In ernstige gevallen kan choriodeciduele invasie optreden . Zo gaat microbiële invasie van de vruchtwaterholte vooraf aan wijdverspreide infectie van de chorioamniotische membranen., Andere wijzen van microbiële invasie van de vruchtwaterholte omvatten besmetting tijdens invasieve verloskundige procedures zoals vruchtwaterpunctie of chorionic villous bemonstering; hematogene verspreiding door de placenta; en retrograde invasie van de buikholte door de eileiders.
traditioneel waren de micro-organismen die het vaakst geassocieerd werden met infectie van de vruchtwaterholte soorten van Ureaplasma en Mycoplasma zoals Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum en Mycoplasma hominis ., Wegens recente vooruitgang in microbiële opsporing, wordt de waaier van microbiële kolonies in de vruchtwaterholte nu beschouwd als diverser. Fusobacterium, Sneathia en Leptotrichia zijn geïdentificeerd als nieuwe en zeer voorkomende bacteriële antecedenten van chorioamnionitis . Verder bestaat er een duidelijk verschil in de prevalentie/distributie van bacteriële taxa tussen vrouwen die prematuren met intacte membranen leveren en vrouwen die prematuren met premature breuk van membranen leveren .,
hoewel er een breed scala aan gegevens is die de rol beschrijven van bacteriële invasie in de intra-uteriene ruimte bij voortijdige bevalling, zijn gegevens die de rol van virussen en schimmels bij voortijdige bevalling beschrijven, beperkt. Er is wat bewijsmateriaal die virale en schimmelinvasie van de vruchtwaterholte in de pathogenese van intra-uteriene ontsteking aantonen. Specifiek, zijn cytomegalovirus, parvovirus, adenovirus, en het schimmelfenotype Candida albicans ontdekt in vruchtwatersteekproeven . Er zijn gegevens die erop wijzen dat zwangere vrouwen met het hepatitis B-virus een verhoogd risico lopen op vroegtijdige bevalling ., Bovendien veroorzaakt intra-uteriene injectie van polyinosinic-cytidylzuur (Poly I:C), een viraal mimetisch middel, vroegtijdige geboorte bij knaagdieren , terwijl er bij schapen Geen effecten van intra-amnionic Poly I:C werden waargenomen .
1.5. Chorioamnionitis veroorzaakt een inflammatoire Cascade die leidt tot vroeggeboorte
vroeggeboorte kan het gevolg zijn van een foetale en/of maternale respons op chorioamnionitis. Bacteriën die de choriodecidual ruimte vrijgeven endotoxinen en exotoxinen, die worden herkend door Toll-like receptoren (TLRs) op het oppervlak van leukocyten, en dendritische, epitheliale en trofoblastcellen ., Dit activeert transcriptiefactoren NF-kB, AP-1 en STAT die cytokines en chemokines zoals interleukine (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8 en tumornecrosefactor-α (TNF α) binnen de decidua en de foetale membranen produceren . Ontstekingscytokines stimuleren de productie van prostaglandinen en initiëren neutrofiel chemotaxis, infiltratie en activering, wat resulteert in de synthese en afgifte van metalloproteases . Prostaglandinen stimuleren baarmoedercontracties terwijl metalloproteases cervicale rijping veroorzaken en de chorioamniotische membranen afbreken waardoor ze scheuren .,
prostaglandinen die in het amnion worden geproduceerd, worden gewoonlijk geïnactiveerd door prostaglandinedehydrogenase die door het chorionweefsel wordt afgegeven, waardoor prostaglandinen het myometrium bereiken en uteriene samentrekkingen worden veroorzaakt . Infectie van het chorion remt de activiteit van prostaglandine dehydrogenase, waardoor prostaglandinen het myometrium kunnen bereiken en vroegtijdige contracties kunnen veroorzaken .
bij menselijke zwangerschappen met chorioamnionitis verhoogt sparren de productie van corticotrophin releasing hormone (CRH) uit zowel de foetale hypothalamus als de placenta ., Verhoogde CRH zorgt ervoor dat de foetale bijnieren cortisol productie te verhogen, die placenta prostaglandinesynthese en myometrium contractiliteit stimuleert . Echter, in studies met behulp van een schaap model van histologische chorioamnionitis dat veel kenmerken van de menselijke conditie vertoont, Nitsos et al. toonde aan dat verhogingen van foetale cortisolspiegels minimaal zijn en waarschijnlijk geen invloed hebben op foetale ontwikkeling.
1.6., Chorioamnionitis beïnvloedt meerdere orgaansystemen
Chorioamnionitis is samen met de geassocieerde sparren een antecedent van vroeggeboorte en draagt in belangrijke mate bij aan neonatale morbiditeit . De gevolgen van intra-uteriene ontsteking op foetale en neonatale cardiopulmonale, cerebrale en renale systemen worden beschreven in de volgende secties.
1.6.1. Hart
aanwijzingen van mensen en experimentele modellen van chorioamnionitis suggereren dat intra-uteriene ontsteking resulteert in een abnormale foetale hartfunctie., Bij de mens is intra-uteriene ontsteking in verband gebracht met een verhoogde compliance/dilatatie van de linker ventrikel ; dit wordt verondersteld een compenserend mechanisme te zijn voor het handhaven van de linker ventrikel output en wordt vaak waargenomen bij volwassen patiënten die sepsis ervaren . Humane pasgeborenen die geboren zijn na blootstelling aan ontsteking/infectie in utero vertonen een verlaagde gemiddelde en diastolische bloeddruk, effecten die kunnen bijdragen aan de verhoogde incidentie van periventriculaire leukomalacia en cerebrale parese bij pasgeborenen die in utero zijn blootgesteld aan chorioamnionitis .,
deze klinische waarnemingen worden ondersteund door dierstudies die een verminderde daling van de bloedstroomsnelheden van de aorta hebben aangetoond bij foetale ratten na intracervicale toediening van LPS aan drachtige moederdieren . Bij foetale muizen veroorzaakte intra-vruchtwater LPS blootstelling ontsteking en verminderde contractiliteit en ontspanning van het myocardiale Weefsel . Verhoogde cardiale afterload en verminderde cardiale output zijn ook waargenomen bij foetale muizen na toediening van LPS bij de moeder . Abdulkadir et al., aangetoond dat chorioamnionitis geïnduceerd door intracervicale LPS blootstelling een verlaging van de hartslag veroorzaakte bij pasgeboren rattenpups. In vitro studies hebben aangetoond dat behandeling van onvolgroeide cardiomyocyten met LPS gedurende 72 uur de productie van ontstekingsmoleculen binnen de cardiomyocyten stimuleerde en cardiomyocytenverlies veroorzaakte dat reversibel was met NF-kB remming . Collectief wijzen deze studies erop dat blootstelling aan ontsteking in utero niet alleen de hartfunctie schaadt, maar ook de ontwikkeling van het myocardium kan schaden, met waarschijnlijke schadelijke gevolgen op lange termijn., Gezien het bewijs uit onderzoek bij mensen en dieren is onderzoek naar de cardiovasculaire gevolgen op lange termijn van blootstelling aan intra-uteriene ontsteking gerechtvaardigd.
1.6.2. Longen
in 1996, Watterberg et al. aangetoond dat zuigelingen blootgesteld aan chorioamnionitis een verminderd risico hadden op het ontwikkelen van respiratory distress syndrome (RDS) en een verhoogd risico op bronchopulmonaire dysplasie (BPD). RDS wordt voornamelijk veroorzaakt door een gebrek aan pulmonale oppervlakteactieve stoffen en de incidentie ervan wordt omgekeerd geassocieerd met zwangerschapsduur bij de bevalling ., Het wordt gekenmerkt door tachypneu, terugtrekking van de borstwand, cyanose en een gemalen glazen verschijning van de borst op röntgenfoto ‘ s .
BPD wordt gedefinieerd als de behoefte aan extra zuurstof na één maand postnatale leeftijd en wordt het vaakst waargenomen bij extreem premature zuigelingen . BPD wordt gekenmerkt door een verminderde vascularisatie en alveolarisatie van de zich ontwikkelende long, waarbij pulmonale microvasculaire angiogenese wordt verstoord en de longblaasjes kleiner en groter zijn ., Een verhoogd risico op BPD bij premature pasgeborenen blootgesteld aan chorioamnionitis kan worden gemedieerd door andere postnatale gebeurtenissen zoals mechanische beademing en blootstelling aan zuurstof .
sinds de eerste beschrijving door Watterberg et al. klinische gegevens zijn verzameld om aan te tonen dat de relatie tussen chorioamnionitis, RDS en BPD complexer is dan aanvankelijk beschreven. Been et al., aangetoond dat zuigelingen met chorioamnionitis en sparren een verhoogd risico hadden op het ontwikkelen van RDS en minder reageerden op behandeling met oppervlakteactieve stoffen dan zuigelingen met chorioamnionitis, maar zonder sparren. Daarentegen hadden zuigelingen met chorioamnionitis, maar zonder bijbehorende sparren, minder ernstige RDS dan zuigelingen die niet aan chorioamnionitis werden blootgesteld., Recente studies hebben geen onafhankelijk verband aangetoond tussen chorioamnionitis en de ontwikkeling van BPD bij premature zuigelingen , waarschijnlijk vanwege de complexe verscheidenheid aan prenatale inflammatoire stimuli en hun interactie met de beademingsbehandeling van pasgeborenen .
dierstudies geven duidelijk aan dat de foetale longontwikkeling veranderd wordt door intra-uteriene ontsteking. In ratten, verhoogt het intra-vruchtwaterbeleid van ontstekingscytokines zoals IL-6 en IL-8 de uitdrukking van boodschapper RNA voor oppervlakteactieve proteã nen (SP) A, B, en C in de foetale long ., De toename van de productie van oppervlakteactieve eiwitten wordt verondersteld geassocieerd te zijn met een toename van type 2 alveolaire epitheliale cellen omdat in vivo en in vitro studies van foetale muizen tonen dat intra-amniotische LPS blootstelling verhoogt type 2 alveolaire epitheliale cellen . Bij konijnen en schapen zijn consistente waarnemingen gedaan waarbij intra-amniotische of intratracheale injectie van IL-1α of LPS resulteerde in een verhoogde mRNA expressie van SP-A en-B in de foetale longen ., We hebben onlangs aangetoond dat de foetale longreactie op intra-uteriene ontsteking wordt gemedieerd, althans gedeeltelijk, door prostaglandinen .
bij schapen veroorzaakt intra-uteriene ontsteking pulmonale ontsteking met verhoogde mRNA-spiegels van ontstekingscytokines IL-1β, IL-6 en IL-8 en chemokines IP-10 en MIG binnen 24 uur ., Verminderde expressie van microvasculaire markers (vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), VEGF-receptor 2, endotheliale stikstofmonoxide synthase (eNOS), tyrosine eiwit kinase receptor (Tie-2) en bloedplaatjes endotheliale cel adhesiemolecuul (PECAM)) treedt op tussen 1 en 4 dagen na LPS-blootstelling .
inflammatie-geïnduceerde veranderingen in foetale pulmonale vasculaire ontwikkeling zijn onder meer hypertrofie van gladde spieren en depositie van collageen in de adventitiale laag van arteriolen met pulmonale weerstand ., We hebben onlangs waargenomen dat deze veranderingen aan de pulmonale vasculatuur worden geassocieerd met een toename van de pulmonale vasculaire weerstand en de daaropvolgende vermindering van de pulmonale bloedstroom in de foetus op 2 en 4 dagen, respectievelijk, na intra-vruchtwater LPS blootstelling .
structurele remodellering van het luchtruim vindt plaats 7 dagen na intra-amniotische injectie van LPS bij schapen, wat resulteert in de aanwezigheid van minder en grotere alveoli (20% afname van het alveolaire aantal en 30% toename van het alveolaire volume), en verdunning van de alveolaire epitheliale laag .,
een van de postnatale gevolgen van ontsteking-geïnduceerde vasculaire remodellering van de foetale longen is persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN). Deze aandoening wordt gekenmerkt door een verhoogde weerstand tegen pulmonale bloedstroom en rechts-naar-links rangeren over de foramen ovale (FO) en ductus arteriosus (DA), wat resulteert in een verminderde linker ventriculaire output . PPHN verhoogt het risico op BPD en hypoxemie, maar wordt ook verhoogd door BPD ., Premature lammeren blootgesteld aan een enkele injectie van intra-vruchtwater LPS 7 dagen voorafgaand aan de bevalling toonde verhoogde pulmonale vasculaire weerstand en rechts-naar-links rangeren van bloed door de DA binnen 30 minuten na de bevalling . LPS-blootstelling 2 of 4 dagen vóór de bevalling heeft niet zulke ingrijpende effecten op de pulmonale hemodynamiek van te vroeg geboren lammeren, wat erop wijst dat de volledige vasculaire remodellering op dat moment nog niet had plaatsgevonden ., Gezien de pulmonale vasculaire en alveolaire remodellering aangetoond in foetale lammeren blootgesteld aan intra-vruchtwater LPS, een oorzakelijk verband tussen chorioamnionitis, BPD, en PPHN wordt steeds duidelijker.
1.6.3. Hersenen
bij premature zuigelingen is perinatale hersenbeschadiging een belangrijke oorzaak van vertraging in de ontwikkeling en levenslange neurologische stoornissen zoals mentale retardatie, cerebrale parese, en leren, en gedragstekorten . In de VS, de geschatte levensduurkosten voor personen geboren met een mentale retardatie is $51,2 miljard en $11,5 miljard voor personen geboren met cerebrale parese ., Er is robuust epidemiologisch bewijs dat perinatale hersenletsel, in het bijzonder hersenverlamming, periventriculaire leukomalacie en intraventriculaire hemorragie, koppelt aan intra-uteriene ontsteking . Het is aangetoond dat blootstelling aan histologische chorioamnionitis in combinatie met een gestoorde perfusie van de placenta het risico op slechte neurologische en neurocognitieve resultaten verhoogt bij kinderen die zeer vroeg geboren zijn op een gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar . Vergelijkbare waarnemingen werden gedaan op de leeftijd van 8 jaar bij kinderen die werden blootgesteld aan ernstige histologische chorioamnionitis ., Histologische chorioamnionitis wordt ook geassocieerd met een verhoogde incidentie van spraakvertraging en gehoorverlies op een gecorrigeerde leeftijd van 18 maanden bij zeer vroeg geboren zuigelingen . Verder is histologische chorioamnionitis veroorzaakt door bacteriële en virale infectie geassocieerd met een verhoogd risico op autismespectrumstoornissen en schizofrenie . Recent werk suggereert dat aanhoudende ontsteking verantwoordelijk is voor fenotypische afwijkingen waargenomen in autisme, terwijl een latent ontstekingsproces in utero verantwoordelijk lijkt voor schizofrenie-specifieke hersenen en gedragsafwijkingen .,
in een aantal klinische studies zijn potentiële mechanismen geïdentificeerd voor associaties tussen chorioamnionitis en negatieve neurologische uitkomsten. Een direct effect van immuunactivering wordt aangetoond door studies die aantonen dat intra-uteriene ontsteking in verband wordt gebracht met diffuse schade aan witte stof in de hersenen van premature pasgeborenen, als gevolg van activering van een systemische ontstekingscascade .
Chorioamnionitis is in verband gebracht met een verminderde hartfunctie van de foetus en de pasgeborene , wat de bloedstroom in de hersenen kan verstoren., Lagere bloeddruk en hogere concentraties van inflammatoire mediatoren zijn aangetoond in de systemische circulatie bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht die zijn blootgesteld aan chorioamnionitis . Yanowitz et al. aangetoond dat cerebrale zuurstofafgifte veranderd is bij te vroeg geboren zuigelingen blootgesteld aan chorioamnionitis. Deze waarnemingen suggereren dat de cerebrale bloedstroom en/of autoregulatie van de cerebrale bloedstroom verstoord zijn bij zuigelingen die geboren worden na blootstelling aan chorioamnionitis.,
verstoorde cerebrale autoregulatie wordt beschouwd als een van de belangrijkste bijdragers aan hersenletsel bij de premature pasgeborenen en is eerder aangetoond bij premature zuigelingen gedurende de eerste 120 uur na de geboorte . Verminderde cerebrale autoregulatie kan vaker voorkomen bij pasgeborenen die geboren zijn na blootstelling aan intra-uteriene ontsteking ; er zijn echter beperkte gegevens die deze bewering direct ondersteunen.
gegevens uit dierexperimenten komen overeen met studies bij mensen om effecten van intra-uteriene ontsteking op de zich ontwikkelende hersenen aan te tonen., Konijnen pups blootgesteld aan een enkele intra-amniotische injectie van E. coli vertoonden periventriculaire laesies gedocumenteerd in de vorm van karyorrhexis (nucleaire fragmentatie) van gliacellen en verminderde dichtheid en desorganisatie van witte stof . In foetale schapen, chronische toediening van intra-vruchtwater LPS afgeleid van E. coli resulteerde in schade aan subcorticale witte stof in de vorm van astrocytose en een vermindering van oligodendrocyte aantal . Intraveneuze toediening van LPS aan foetale lammeren veroorzaakte diffuse schade en focale PVL in witte stof ., Bij de nakomelingen van drachtige ratten die werden blootgesteld aan één enkele Intraperitoneale injectie met LPS, werd een afname in myelinatie waargenomen, mogelijk als gevolg van een verminderd aantal en/of de functie van oligodendrocyten . recente experimenten waarbij het effect van intra-uteriene ontsteking op de cerebrale hemodynamiek werd onderzocht, hebben aangetoond dat binnen 15 minuten na de bevalling de arteriële bloedstroom en druk van de halsslagader bij te vroeg geboren lammeren 2 dagen na LPS-blootstelling zijn verhoogd . Bovendien bleek de arteriële druk van de carotis 1 uur na te vroeg geboren lammeren te zijn verhoogd, 7 dagen na blootstelling aan LPS ., Dergelijke stoornissen in de cerebrale hemodynamiek kunnen de gevoeligheid voor hersenletsel bij de Premature pasgeborene verhogen.
we hebben een toename van inflammatoire cytokine mRNA-expressie aangetoond in de periventriculaire en subcorticale witte stof en periventriculaire vasculaire schade en bloedingen, 48 tot 96 uur na blootstelling aan intra-amniotische LPS , en een toename van de cerebrale perfusie na 4 en 5 dagen bij te vroeg geboren foetale schapen ., Deze bevinding is in overeenstemming met de observatie dat cerebrale DO2 wordt verhoogd in premature foetale schapen blootgesteld aan intra-vruchtwater LPS, wat wijst op een verhoogde cerebrale metabole vraag voor de geboorte .
inflammatoire cytokines die vrijkomen tijdens een intra-uteriene ontsteking zijn gesuggereerd als een mogelijke oorzaak van hersenletsel, waargenomen in dierstudies ., De mogelijke mechanismen van inflammatoire cytokine geïnduceerde hersenletsel zijn de volgende:(1)een direct effect op de cerebrale vaatstelsel waardoor cerebrale hypoperfusion en ischemie , (2)de activering van bloedverdunners wat resulteert in capillaire trombose en necrose van de witte stof ,(3)activatie van microglia, veroorzaakt door een direct toxisch effect op oligodendrocyten en myeline via microglial productie van proinfammatory cytokines, neuronale verlies en verminderde neuronale begeleiding ., Microgliale activering genereert ook vrije radicalen die de dood van onrijpe oligodendrocyten veroorzaken, (4)verhoogde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière, waardoor directe passage van microbiële producten en cytokines in het hersenweefsel .
1.6.4. Retina
Recent bewijs suggereert een verband tussen chorioamnionitis en retinopathie van prematuriteit (ROP). Hogere percentages ROP zijn aangetoond bij zuigelingen van moeders met histologische en klinische chorioamnionitis in vergelijking met moeders zonder chorioamnionitis ., Chorioamnionitis en het bijbehorende foetale inflammatoire responssyndroom kunnen het risico op ROP verhogen door het zich ontwikkelende netvlies direct te sensibiliseren voor door zuurstof geïnduceerde veranderingen in de beschikbaarheid van VEGF en de daaropvolgende vasculaire ontwikkeling en/of door systemische hypotensie te veroorzaken, resulterend in retinale hypoperfusie/ischemie . Frequente, intermitterende hypoxische voorvallen worden geassocieerd met ernstige ROP . Deze klinische gegevens wijzen op de noodzaak van experimentele studies om de pathofysiologische mechanismen te verhelderen die ten grondslag liggen aan het verhoogde risico op ROP bij zuigelingen blootgesteld aan chorioamnionitis.
1.6.5., Nieren
klinische gegevens die een effect van chorioamnionitis op de zich ontwikkelende nier aantonen, zijn beperkt. In een onderzoek bij vrouwen met te vroeg geboren ruptuur van de membranen, werden sparren geassocieerd met oligohydramnios . Aangezien de productie van foetale urine een belangrijke component van vruchtwatervolume is, suggereert dit een vermindering van foetale nierfunctie, misschien als gevolg van herverdeeld bloedstroom weg van de foetale nieren . Soortgelijke waarnemingen zijn gedaan bij volwassen patiënten die lijden aan septikemie, waarbij oligurie wordt verondersteld om een manifestatie van nierontsteking te zijn ., Chorioamnionitis is in verband gebracht met nier-en elektrolytafwijkingen bij premature pasgeborenen die werden behandeld met indomethacine, wat suggereert dat chorioamnionitis de nierontwikkeling negatief kan beïnvloeden .
experimenteel bewijs uit ons laboratorium heeft aangetoond dat premature foetale schapen blootgesteld aan intra-uteriene ontsteking hebben een vermindering van nefron aantal van ~20% ., Dit kan de Premature zuigeling blootgesteld aan chorioamnionitis predisponeren voor een verminderde nierfunctie tijdens de neonatale periode en een verhoogd risico op hypertensie en nierdisfunctie later in het leven, in overeenstemming met de Brenner-hypothese . Op dit punt in de tijd zijn de gevolgen van intra-uteriene ontsteking op nierontwikkeling en functie en hoe het leidt tot een vermindering van het aantal nefrons gevormd in de nier grotendeels onbekend., Er zijn verdere studies nodig om de mechanismen te bepalen die ten grondslag liggen aan de door ontsteking geïnduceerde vermindering van het nefronaantal en de omvang van de nier-en cardiovasculaire gevolgen bij pasgeborenen en volwassenen.
2. Samenvatting
beschikbare klinische, epidemiologische en experimentele gegevens wijzen erop dat chorioamnionitis een significante rol speelt bij de Premature premature zuigeling voor multipele orgaanaandoeningen., Verder onderzoek is nodig om ons inzicht te verbeteren in het(de) mechanisme (n) dat (die) ten grondslag ligt (liggen) aan de veranderingen in ontwikkeling en functie van de Premature cardiorespiratoire, centrale zenuwstelsel, visuele en renale systemen. Verbeterde prenatale screening op chorioamnionitis en identificatie van effectieve behandelingsstrategieën voor te vroeg geboren zuigelingen blootgesteld aan intra-uteriene ontsteking zal waarschijnlijk een betere prognose bieden voor zuigelingen met een risico op meerdere orgaanziekten als gevolg van blootstelling aan ontsteking voor de geboorte.,
Dankbetuigingen
De auteurs zijn dankbaar voor de financiële steun van de National Health and Medical Research Council en het operationele Infrastructuurondersteuningsprogramma van de Victoriaanse regering.