De nul-LDL hypothese. Towards Extremely Low LDL Concentrations/Revista Española de Cardiología (Engelse editie)
recente klinische gegevens tonen aan dat very low-density lipoproteïne (LDL) cholesterol (LDL-C) spiegels geassocieerd zijn met een nog lagere incidentie van arteriosclerose-gerelateerde ziekten. De Collaboration meta-analyses van de cholesterolbehandeling-Trialisten hebben een continue lineaire correlatie aangetoond tussen LDL-reductie en cardiovasculair voordeel.1 de IMPROVE-IT-studie leverde wetenschappelijk bewijs van incrementele voordelen tot een LDL-C-concentratie van 1.,3 mmol / l (50mg / dL).2 de inhibitors van proproteinconvertase subtilisin kexin type 9 zijn snel op dit gebied goedgekeurd en artsen van nieuwe scenario ‘ s voorzien. Patiënten met een LDL-C-waarde
0,4 mmol/L (15 mg/dL) worden af en toe gezien, terwijl concentraties onder 1,3 mmol/L (50 mg/dL) vaak voorkomen. De LDL-C-concentraties0, 4 mmol/l (15mg/dL) geeft geen aanleiding tot bezorgdheid in veiligheidsanalyses; integendeel, deze concentraties worden geassocieerd met een nog hoger cardiovasculair voordeel., De recent gerapporteerde gegevens uit de GLAGOV-studie bevestigen een voordeel voor atherosclerotische plaqueniveaus door de LDL-concentraties dichter bij 0,52 mmol/L (20 mg/dL) te verlagen.3
kunnen we leven met deze extreem lage LDL-C niveaus? Met andere woorden, Wat is de fysiologische functie van LDL?
Low-density lipoproteïne is de laatste stap van de lipoproteïnemetabolismecascade en wordt beschouwd als het medium waarmee cholesterol via LDL-receptoren (LDL-R) aan perifere weefsels wordt geleverd. Er moet echter rekening worden gehouden met een aantal punten., Ten eerste hebben alle zoogdiercellen de capaciteit om hun eigen cholesterol te synthetiseren. Bovendien, in de bijnieren, waar cholesterol voor hormoonsynthese nodig is, vangen de cellen externe cholesterol van high-density lipoprotein (HDL), eerder dan LDL, door scavenger receptor B1. Interessant is dat het belangrijkste orgaan dat LDL-deeltjes ontvangt, de lever is. Ongeveer 3 van de 4 LDL-deeltjes eindigen hun metabole leven in de lever., Het hepatische LDL / LDL-R-systeem is, samen met HDL, de belangrijkste weg om cholesterol met gal uit te scheiden in de ontlasting, die bijna het enige mechanisme is om van cholesterol af te komen. Wanneer de LDL-LDL-R-route niet efficiënt genoeg is, accumuleert en infiltreert LDL de slagaderwand, wat de vorming van atheroma plaque veroorzaakt. Familiaire hypercholesterolemiepatiënten, die worden gekenmerkt door een abnormaal laag aantal LDL-R, zijn een voorbeeld van dit proces.
lage LDL-C plasmaconcentraties als gevolg van een verhoogde katabole snelheid zijn het resultaat van een zeer efficiënte LDL/LDL-R route., Voor het eerst in de geschiedenis worden we geconfronteerd met de impact van zeer efficiënte therapieën die de activiteit van deze route verhogen, wat leidt tot extreem lage LDL-C-niveaus.
hebben we LDL-C nodig? De vraag is provocerend.
lage LDL – spiegels als gevolg van toegenomen katabolisme dienen niet te worden vergeleken met die als gevolg van lage productiesnelheden, zoals bij hypobeta-en abetalipoproteïnemie, die ziekten zijn die worden gekenmerkt door ernstige symptomen als gevolg van apolipoproteïne B-deficiëntie.
welke andere functies kunnen worden gewijzigd door zeer lage LDL-C-concentraties?, LDL proteomic studies tonen aan dat, in tegenstelling tot HDL, dit deeltje draagt–bijna uitsluitend–eiwitten gekoppeld aan zijn eigen metabolisme (apolipoproteïne B:100 en andere apolipoproteïnen).4 sommige vitamines, zoals vitamine E, worden geassocieerd met het lipoproteïnesysteem. LDL-vitamine E heeft 2 functies: toegang tot perifere weefsels via het LDL / LDL-R-systeem en bescherming van het LDL-deeltje zelf tegen oxidatie. Een verhoogde LDL-R activiteit resulteert in een efficiëntere afgifte van vitamine E., Aan de andere kant wordt de vitamine E:LDL-C-Verhouding niet gewijzigd door proproteïneconvertase subtilisine kexin type 9-remmers, waardoor de antioxidantfunctie behouden blijft.
LDL vervoert toxische stoffen, zoals endotoxine lipopolysaccharide, in speciale situaties zoals septikemie. Door de LDL-R-activiteit te verhogen, wordt de LDL-geassocieerde lipopolysaccharide plasmaklaring versneld, wat gepaard is gegaan met een betere prognose.5
met betrekking tot LDL-gemedieerde perifere bevalling moeten we rekening houden met lessen van homozygote familiaire hypercholesterolemiepatiënten., Homozygote familiaire hypercholesterolemie is een nul-LDL/LDL-R functionele pathway situatie; echter, er zijn geen klinische effecten als gevolg van verminderde LDL-gemedieerde perifere bevalling gemeld. Er zijn geen meldingen geweest van metabole of immuunveranderingen, noch tijdens de foetale ontwikkeling, noch bij patiënten die een gevorderde leeftijd bereikten 6 en normale zwangerschappen zijn beschreven. Dit wijst op een verwaarloosbaar effect van het LDL/LDL-R-systeem op moleculair transport naar perifere weefsels.,
we raden niet aan om een nul-LDL-niveau te bereiken, maar adviseren eerder dat extreem lage LDL-plasmaconcentraties als gevolg van verhoogde LDL-R-activiteit niet als schadelijk mogen worden beschouwd. Dit is geen sciencefiction statement, aangezien LDL-concentraties0, 4 mmol/L (15mg/dL) vaak worden gezien, en er geen bijwerkingen zijn gemeld, alleen voordelen.
samengevat: door de LDL-R-activiteit te verhogen, wordt het LDL/LDL-R-systeem verbeterd, en daarom moeten zeer lage LDL-C-niveaus worden beschouwd als een marker van optimale LDL/LDL-R-systeemefficiëntie., Hoewel extreem lage LDL-C-concentraties secundair aan verhoogde LDL-R-activiteit niet met zorg mogen worden bekeken, moet uiterste voorzichtigheid worden betracht voordat deze gegevens naar de totale populatie worden geëxtrapoleerd totdat uitgebreidere veiligheidsgegevens beschikbaar zijn.
belangenconflicten
colleges en advieskosten van Amgen, Sanofi en MSD.