Datenbank für seltene Krankheiten (Deutsch)
Erythrokeratoderma wird typischerweise durch pathogene Varianten (Mutationen) in einem der bekannten Gene oder einem noch nicht identifizierten Gen verursacht. Diese Zustände können zufällig auftreten (d. H. spontan neue Mutation) oder autosomal dominant oder autosomal rezessiv vererbt werden.
Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine einzige Kopie eines nicht funktionierenden Gens erforderlich ist, um eine bestimmte Krankheit zu verursachen. Das nicht funktionierende Gen kann von beiden Elternteilen vererbt werden oder das Ergebnis eines mutierten (veränderten) Gens im betroffenen Individuum sein., Das Risiko, das nicht funktionierende Gen von einem betroffenen Elternteil an einen Nachwuchs weiterzugeben, beträgt 50% für jede Schwangerschaft. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.
Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn ein Individuum von jedem Elternteil ein nicht funktionierendes Gen erbt. Wenn eine Person ein Arbeitsgen und ein nicht funktionierendes Gen für die Krankheit erhält, ist die Person Träger der Krankheit, zeigt jedoch normalerweise keine Symptome. Das Risiko, dass zwei Trägereltern das nicht funktionierende Gen weitergeben und daher ein betroffenes Kind haben, beträgt 25% bei jeder Schwangerschaft., Das Risiko, ein Kind zu haben, das wie die Eltern Träger ist, beträgt 50% bei jeder Schwangerschaft. Die Chance für ein Kind, arbeitende Gene von beiden Elternteilen zu erhalten, beträgt 25%. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.
Neuere Forschungen haben gezeigt, dass Erythrokeratodermie verschiedene Ursachen haben kann und ein Merkmal einer Vielzahl genetischer Hauterkrankungen sein kann. Arten von Erythrokeratodermie wurden aufgrund genetischer Ursachen wie folgt klassifiziert.,osomal rezessive Erythrokeratoderma
- PERIOPTER (periorificial und ptychotrope erythrokeratoderma) Syndrom; Erythrokeratodermamit Thrombozytopenie – KDSR-Gen
- PERP – bezogene autosomal rezessive (erythro)Keratoderma-PERP-Gen
Informationen über die spezifischen kausalen Gene:
Connexin-Gene
Erythrokeratodermie variabilis et progressiva: GJB3, GJB4, GJA1
Die zugrunde liegende Ursache für autosomal dominant vererbte EKVP sind Sequenzvarianten (Mutationen) in einem von mehreren Connexin-Genen (GJB3, GJB4, GJA1), die Komponenten von Gap Junction-Kanälen produzieren., Spaltübergangskanäle benachbarter Zellen werden aus Hemichanneln zusammengesetzt, die sich an den Zellmembranen an Punkten des Zell-Zell-Kontakts ansammeln und sich mit anderen verbinden, um den schnellen Austausch von Ionen und kleinen Molekülen zu ermöglichen. Gap Junction Kanäle und Hemichannels spielen eine wichtige Rolle für die Kontrolle des Zellvolumens, für eine synchronisierte Reaktion der Zellen auf Reize und während des Wachstums und der Entwicklung., Krankheitsverursachende Sequenzvarianten auf einer Kopie eines Connexin-Gens haben entweder eine toxische Funktionszunahme, die aufgrund einer erweiterten Hemichannelfunktion wie bei GJB3 zum nekrotischen Zelltod führt, und / oder beeinträchtigen die Funktion anderer Connexine in den oberen Hautschichten (Epidermis). Sehr selten werden Missense-Varianten in beiden Kopien des GJB3-Gens beobachtet.
Loricrin-Gen
Loricrin-Keratoderma: LOR
PSEK-ähnliche Merkmale sind Teil des klinischen Spektrums von Loricrin-Keratoderma, das durch eine Sequenzvariante (Mutation) im Loricrin-Gen (LOR) verursacht wird., Personen mit Loricrin-Keratodermie haben eine generalisierte Palmoplantar-Keratodermie mit einem wabenartigen Oberflächenmuster und können an ihren Stellen kreisförmige Verengungsbänder entwickeln (sogenannte „verstümmelnde Palmoplantar-Keratodermie“). Personen in zwei solchen Familien hatten auch typische Merkmale von PSEK mit gut abgegrenzten roten und verdickten Plaques an den Extremitäten. Einige andere Personen mit Loricrin-Keratodermie wurden mit einer Kollodiummembran geboren und hatten eine generalisierte Rötung und Schuppung, die kongenitaler Ichthyose ähnelten., Loricrin-Keratodermie wird autosomal dominant vererbt und durch kleine Nukleotidlöschungen/ – Einfügungen auf einer Kopie des LOR-Gens verursacht, die den Leserahmen verschieben und ein Protein mit signifikant veränderten strukturellen und biochemischen Eigenschaften erzeugen, was zu seiner Akkumulation im Kern von Keratinozyten führt.,
Ceramid synthesis pathway Gene KDSR
Autosomal rezessive Erythrokeratoderma mit oder ohne Thrombozytopenie; PERIOPTER (periorificial und ptychotrope erythrokeratoderma) Syndrom: KDSR
KDSR-bezogene Erythrokeratoderma hat ein breites Spektrum von Hautmerkmalen unterschiedlicher Schwere, mit oder ohne beeinträchtigte Thrombozytenfunktion (Thrombozytopenie). Die meisten berichteten Personen, die bei der Geburt mit generalisierter Rötung, verdickter, straffer Haut (Kollodiummembran) oder schweren Merkmalen der Harlekin-Ichthyose auftraten., Andere hatten nur eine lokalisierte Beteiligung an roten, verdickten und schuppigen Plaques im Windelbereich oder entwickelten zwischen 1-2 Jahren verdickte Haut an Handflächen und Fußsohlen. Markenzeichen dieser Form der Erythrokeratodermie sind scharf abgegrenzte, rote, verdickte, verruköse (warzenartige) oder schuppige Plaques oder lineare Streifen an Wangen, Kinn, Nase, Augen, Mund sowie Genital-und Analregionen sowie palmoplantare Keratodermie. Selten wurde eine ausgedehntere Hautbeteiligung an Armen, Beinen und Rumpf beobachtet., Mindestens die Hälfte der gemeldeten Personen entwickelte bereits im Säuglingsalter eine reduzierte Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie), die persistent und manchmal progressiv ist und zu leichten Blutergüssen oder Blutungen führt. Diese Störung wird autosomal-rezessiv vererbt und wird durch Sequenzvarianten auf beiden Kopien des KDSR-Gens verursacht. KDSR kodiert ein Enzym, das an der Synthese komplexer Lipide (Ceramide) in Haut und Knochenmark beteiligt ist., Krankheitsverursachende Genvarianten beeinträchtigen die Enzymaktivität und führen zu einer defekten Acylceramid-Biosynthese, wodurch Hautmerkmale und eine verringerte Thrombozytenzahl und-funktion verursacht werden.
Transient receptor potential channel Gene TRPM4
Autosomal dominant PSEK: TRPM4
In drei nicht verwandten chinesischen Familien wurde über die klassische Darstellung von PSEK mit Palmoplantar-Keratodermie berichtet, die in den Rücken von Füßen, Knöcheln und Unterschenkeln übergeht, und feste, scharf definierte Plaques um Mund, Augen und Genitalbereiche wurden in Verbindung mit krankheitsverursachenden Varianten im TRPM4-Gen berichtet., Dieses Gen kodiert für einen transienten Rezeptorpotentialkanal (TRP), der auf verschiedene chemische und physikalische Reize reagiert, indem es den Zustrom von Kationen wie Kalium-und Natriumionen in Hautzellen vermittelt. Es wurde gezeigt, dass sie die Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten regulieren. Die gemeldeten Sequenzvarianten haben einen Gain-of-Function-Effekt und erhöhen die Baseline-Aktivität und das Membranpotential von Kationenkanälen, was wiederum die Zellproliferation fördert. Die Störung wird autosomal dominant vererbt mit einem Trend zur spontanen Remission nach der Pubertät.,
Sehr langkettiges Fettsäurelongationsgen ELOVL4
Spinocerebellare Ataxie-Erythrokeratoderma (SCA34): ELOVL4
Spinocerebelläre Ataxie und Erythrokeratoderma (Typ Giroux-Barbeau; OMIM 133190) ist eine sehr seltene Form der Ataxie, die ursprünglich in einer großen französisch-kanadischen Familie beschrieben wurde. Betroffene Individuen manifestieren sich in der Kindheit mit symmetrischen, gut abgegrenzten, flüchtigen erythematösen Flecken und schuppenden oder hyperkeratotischen Plaques auf dem Rücken von Händen und Füßen und an Gliedmaßen., Während die Hautläsionen im 3.Lebensjahrzehnt verschwinden, manifestiert sich im vierten und fünften Jahrzehnt eine fortschreitende Gangataxie aufgrund einer Kleinhirnatrophie. Die Exomsequenzierung deckte eine pathogene Missense-Variante (p. L168F) im ELOVL4-Gen auf, die sich vollständig mit der Störung trennt und eine dominant-negative Wirkung zu haben scheint. Andere Missense-Varianten wurden in zusätzlichen Familien berichtet, einige mit Ataxie, aber ohne Hautbefunde., Funktionsverlustvarianten an einer Kopie des ELOVL4-Gens verursachen eine isolierte Makuladegeneration der Augen, während ein vollständiger Verlust dieses Enzyms aufgrund von Varianten an beiden Kopien von ELOVL4 mit Ichthyosis, geistiger Behinderung und spastischer Quadriplegie in Verbindung gebracht wurde, die dem autosomal-rezessiven Neuro-Ichthyosis-Sjoegren-Larsson-Syndrom ähneln. ELOVL4 kodiert für ein Enzym der Elongasefamilie, das für die Dehnung sehr langkettiger Fettsäuren verantwortlich ist, die für die Bildung komplexer Lipide in Haut, Netzhaut und ZNS entscheidend sind.,
Desmosomales Gen PERP
Autosomal dominant oder rezessiv (erythro) Keratoderma: PERP
Ein Individuum mit generalisierter Rötung und Verdickung (Hyperkeratose) der Haut, schwerer palmoplantärer Keratodermie mit dicken Plaques über Druckpunkten und wolligem Haar zeigte sich bei beiden Kopien des PERP-Gens als Funktionsvariante (autosomal-rezessive Vererbung). Häufiger wurden Proteinabschneidungsvarianten an einer Kopie dieses Gens beobachtet, was zu einer anderen klinischen Präsentation führte, die mit dem Olmsted-Syndrom übereinstimmte., Betroffene Personen entwickelten Cheilitis, rote, dicke und schuppige Plaques um den Mund und die äußeren Ohren, an Gesäß, Leiste und Bauch sowie Palmoplantarkeratodermie, die sich bis zum Dorsum von Händen, Füßen, Handgelenken und Knöcheln erstreckt (transgredientes PPK). Außerdem wurden Nägel verdickt und Haare waren wollig oder lockig und gelb. Das PERP-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor und Apoptose-Mediator, der auch eine Proteinkomponente von Desmosomen und anderen Zellübergängen ist., Krankheitsverursachende Varianten führen wahrscheinlich zu unreifen Desmosomen, verminderter Zell-Zell-Adhäsion als Reaktion auf mechanische Belastung und Hyperproliferation der Epidermis.
Desmoplakin-Gen
Erythrokeratodermie-Kardiomyopathie (EKC) – Syndrom-DSP
Erythrokeratodermie im Zusammenhang mit Kardiomyopathie manifestiert sich zunächst bei oder nach der Geburt als generalisierte Erythrokeratodermie mit verdickter, abblätternder und rissiger Haut an Handflächen und Fußsohlen und gelegentlich hyperkeratotischen Papeln., Die Störung betrifft auch andere ektodermale Gewebe, was durch spärliches oder fehlendes Haar, Nageldystrophie, Schmelzdefekte mit weit verbreiteter Karies, heisere Stimme und Photophobie mit Hornhauttrübungen, die zu Sehstörungen führen, belegt wird. Hautläsionen sind sehr juckend (Pruritus) und reagieren nicht auf orale Steroide und Antihistaminika. Es gibt ein Versagen zu gedeihen, und in der frühen Kindheit entwickeln betroffene Kinder eine progressive linksventrikuläre dilatative Kardiomyopathie, die tödlich sein kann., Diese Störung wird durch spezifische, sporadisch vorkommende Missense-Varianten im DSP-Gen verursacht, die jeweils einen Prolinrest in die Spectrin Repeat 6 (SR6) von Desmoplakin einbringen., Desmoplakin ist ein reichlich vorhandenes desmosomales Protein in Haut und Herz, das für eine ordnungsgemäße Zelladhäsion verantwortlich ist, und es wurde gezeigt, dass viele andere Sequenzvarianten autosomal dominante oder autosomal rezessive Störungen verursachen, die Haut, Herz oder beides betreffen, wie Wollhaar, Palmoplantar-Keratodermie und Kardiomyopathie (Carvajal-Syndrom), tödliche akantholytische Epidermolyse bullosa, gestreifte Palmoplantar-Keratodermie oder arrhythmogene Kardiomyopathie (ARVC).,
Andere, noch nicht identifizierte Gene
Nicht alle Individuen mit Merkmalen der Erythrokeratodermie haben ursächliche Sequenzveränderungen im oben diskutierten epidermalen Gen, und mehr Forschung ist notwendig, um die spezifischen genetischen Mutationen zu identifizieren und zu bestätigen, die Erythrokeratoderma verursachen und die genauen zugrunde liegenden Mechanismen zu bestimmen, die an der Entwicklung der Störung beteiligt sind.