Een Update over de huidige behandelingsstrategieën en nieuwe middelen voor de behandeling van schizofrenie
schizofrenie is een chronische neuropsychiatrische aandoening die naar schatting 3,5 miljoen personen in de Verenigde Staten treft.,1 Het wordt gekenmerkt door een combinatie van positieve symptomen (bijvoorbeeld hallucinaties, wanen, ongeorganiseerde gedachten of spraak, en bizar gedrag), negatieve symptomen (gebrek aan motivatie, drive, plezier, sociale interacties), cognitieve dysfunctie (die aandacht, geheugen, uitvoerend functioneren, sociale interacties), en motorische stoornissen die kunnen leiden tot functionele stoornis en slechte gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (QOL).,2
Op dit moment is er geen genezing voor schizofrenie en behandelingsrichtlijnen bevelen een gecombineerde aanpak aan met farmacologische middelen en psychologische interventies voor psychose van de eerste episode, acute exacerbaties en preventie van terugval van psychose.3 meerdere agenten zijn momenteel beschikbaar voor de behandeling van schizofrenie; echter, veel tekort aan hun therapeutische doelen, zoals therapietrouw, cognitieve dysfunctie, negatieve symptomen, resterende positieve symptomen, en bijwerkingen (AEs) blijven een uitdaging voor veel patiënten.,Momenteel beschikbare antipsychotica, waarvan wordt aangenomen dat ze voornamelijk werken via modulatie van dopamine, richten zich grotendeels op positieve symptomen.4 als gevolg hiervan blijven veel patiënten achter met resterende negatieve en cognitieve symptomen.4 Om deze lacunes in de therapie aan te pakken, leidt nieuw onderzoek in combinatie met een beter begrip van de etiologie en pathofysiologie van schizofrenie tot de ontwikkeling van nieuwe middelen met als doel het verbeteren van schizofreniemanagement., Het doel van dit overzicht is om richtlijnen voor de behandeling van schizofrenie te bespreken en de huidige behandelingsstrategieën en opkomende middelen voor de behandeling van schizofrenie samen te vatten.
richtlijnen voor behandeling van schizofrenie
de meest recent gepubliceerde richtlijnen voor behandeling van schizofrenie van de American Psychiatric Association (APA) werden in 2004 gepubliceerd.3 Deze richtlijnen voor behandeling bevelen aan dat de selectie van farmacotherapie geïndividualiseerd wordt op basis van de kenmerken en voorkeur van de patiënt., Antipsychotica van de tweede generatie (SGA ‘ s) worden aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor de behandeling van acute schizofreniesymptomen (hoewel antipsychotica van de eerste generatie voor sommige patiënten geschikt kunnen zijn).3 in 2009, de APA bracht een richtlijn watch5 voor artsen, die belangrijke klinische proeven die tussen 2002 en 2009 waren gepubliceerd gemarkeerd. 6-11 meest recent, in Mei 2019, de APA bracht een ontwerp van bijgewerkte richtlijnen voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen.,De bijgewerkte voorgestelde richtlijnen geven aan dat antipsychotica voor de behandeling van schizofrenie slechts één component van het algemene behandelparadigma is. Verder moet de besluitvorming over de keuze van de behandeling de patiënt waar mogelijk omvatten. Het ontwikkelen van een therapeutische alliantie is belangrijk voor het algemene succes van het behandelplan, met name om schrijnende symptomen van schizofrenie en ongewenste bijwerkingen van farmacotherapie aan te pakken., Aangezien patiënten met schizofrenie vaak aandachts-en cognitieve stoornissen hebben tijdens acute exacerbaties, is het belangrijk dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg herhaaldelijk de symptomen en ongewenste bijwerkingen van een medicamenteuze behandeling opnieuw bekijken om de behandeling in de loop van de tijd aan te passen.12 de definitieve versie van de bijgewerkte praktijkrichtlijnen zal naar verwachting in de zomer van 2020 worden gepubliceerd.
Het doel van de therapie voor de acute behandeling van schizofrenie is de acute symptomen te verminderen en de patiënt terug te brengen naar het normale functioneren.,12 zodra onderhoudstherapie wordt gestart, is het doel om de herhaling van symptomen te voorkomen, het functioneren te optimaliseren en Qol te verbeteren. Vanwege de heterogeniteit van de opzet van klinische studies en het ontbreken van rechtstreekse vergelijkingen bieden de ontwerprichtlijnen Geen op bewijsmateriaal gebaseerde lijst of algoritmische benadering voor de selectie van antipsychotica., In de ontwerprichtlijnen wordt erkend dat er tussen de verschillende antipsychotica een klinisch betekenisvol onderscheid kan bestaan in respons en verdraagbaarheid; er bestaat echter geen definitief bewijs voor consistente superieure werkzaamheid, met uitzondering van clozapine voor behandelingsresistente schizofrenie.
daarom wordt het antipsychoticum gewoonlijk gekozen op basis van de voorkeur van de patiënt, respons op eerdere behandeling, verdraagbaarheid, Bije—profiel, aanwezigheid van comorbide aandoeningen, geneesmiddelinteracties, farmacokinetiek van het geneesmiddel en beschikbaarheid en toegang tot de formulering van het geneesmiddel., De APA beveelt SGA ‘ s aan als eerstelijnsbehandeling van schizofrenie, met uitzondering van clozapine vanwege het Bije-profiel.12 SGA ’s hebben de voorkeur boven FGA’ s omdat ze minder vaak worden geassocieerd met extrapiramidale bijwerkingen (EPS), hoewel SGA ‘ s vaker worden geassocieerd met metabole AEs (bijv. gewichtstoename, hyperlipidemie en diabetes mellitus).Combinatietherapie of behandeling met clozapine is voorbehouden aan patiënten die een gedeeltelijke of slechte respons vertonen op standaardbehandeling met SGAs.,
respons op farmacologische therapie varieert sterk tussen patiënten met schizofrenie; veel patiënten vertoonden een slechte of gedeeltelijke respons. Ongeveer 10% tot 30% van de personen met schizofrenie heeft een beperkt voordeel van behandeling met antipsychotica.Bovendien hebben sommige studies aangetoond dat 30% van de personen met schizofrenie verbetering ervaren, maar nog steeds enkele aanhoudende psychotische of residuele symptomen hebben die hun functioneren en QOL beïnvloeden.14 bovendien wordt de acute behandeling van schizofrenie gecompliceerd door de vertraging tussen de start van de behandeling en de therapeutische respons., Het kan tussen 2 en 4 weken duren om een eerste respons te tonen en tot 6 maanden of langer voor het volledige therapeutische effect.12
farmacologische behandeling van schizofrenie
onmiddellijke, effectieve farmacologische behandeling van personen met schizofrenie binnen de eerste 5 jaar na hun eerste episode is cruciaal vanwege pathofysiologische veranderingen die in deze periode in de hersenen optreden.3 de acute behandeling van schizofrenie richt zich op het verminderen van psychotische symptomen terwijl het minimaliseren van AEs.,Nadat een patiënt is gestabiliseerd, wordt onderhoudstherapie voortgezet om terugval te voorkomen, socialisatie te verhogen en zelfzorg en stemming te verbeteren.3 de incidentie van terugval bij schizofrenie is significant hoger onder degenen die geen onderhoudstherapie krijgen in vergelijking met degenen die wel onderhoudstherapie krijgen (respectievelijk 60% -80% Versus 18% -32%).3,15,16
hoewel SGA ‘ s als eerstelijns middelen worden gebruikt, hebben ze een verhoogd risico op metabole bijwerkingen; sommige hebben een groter potentieel risico dan andere, en hiermee moet rekening worden gehouden bij het kiezen van een therapie voor schizofreniebehandeling.,13 FGA ‘ s zijn effectief in het verminderen van positieve symptomen, zoals hallucinaties, onwilligheid, vijandigheid, en paranoïde ideaties, samen met het bevorderen van verbetering in gedachte desorganisatie en botte invloed.3 het gebruik van deze middelen wordt gecompliceerd door de ernst van EPS, die het gebruik ervan als eerstelijns middelen typisch uitsluit.3 daarnaast is clozapine werkzaam gebleken als tweedelijnsoptie bij patiënten met een slechte of gedeeltelijke respons op andere middelen.,Clozapine onderscheidt zich door zijn grotere werkzaamheid bij de behandeling van positieve symptomen bij patiënten met behandelingsresistente schizofrenie en door de relatieve afwezigheid van EPS.Het gebruik van clozapine wordt uitgesloten door verschillende zeldzame maar ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die nauwlettende controle vereisen. Deze omvatten ernstige neutropenie of agranulocytose en cardiale complicaties, zoals myocarditis of cardiomyopathie.,
eerste-en tweede generatie antipsychotische bijwerkingen overzicht
in het begin van de behandeling met antipsychotica zijn vaak voorkomende bijwerkingen sedatie, orthostatische veranderingen in de bloeddruk en anticholinerge bijwerkingen zoals droge mond, constipatie en moeite met plassen.Verlenging van het QTc-interval kan ook een punt van zorg zijn vanwege de mogelijkheid van levensbedreigende torsades de pointes.
Acute EPS
acathisie is de meest voorkomende EPS die wordt gezien bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld.,13 Het presenteert zich als rusteloze bewegingen, en patiënten kunnen een gevoel van innerlijke rusteloosheid beschrijven. Drug-geïnduceerde parkinsonisme kan ook worden ervaren door patiënten en kan zich manifesteren als tremoren, stijfheid, verminderde gang, en psychomotorische retardatie. Evenzo, drug-geïnduceerde dystonie presenteert met onwillekeurige spiersamentrekkingen die resulteren in gekronkelde posities van lichaamsdelen zoals de nek, kaak, of armen.Om acute EPS te verlichten, kunnen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de dosis antipsychotica verlagen of overstappen op een alternatief middel met minder EPS., Anticholinergic medicijnen (bijv. benztropine) kunnen aan het huidige regime worden toegevoegd om acute dystonie of pseudoparkinsonisme aan te pakken; zij kunnen echter extra AEs zoals droge mond, wazig zien en constipatie veroorzaken.Benzodiazepinen of β-blokkers, zoals propranolol, kunnen worden voorgeschreven om acathisie te helpen beheersen.
tardieve dyskinesie (TD)
TD wordt gedefinieerd door abnormale bewegingen die optreden na maanden of jaren behandeling met een antipsychoticum.,18 de bewegingen zijn meestal traag en athetoïde of snelle choreiform schokken; beide soorten bewegingen vaak manifesteren in de mond, gezicht, kaak, tong, handen, of voeten.De strategie voor behandeling met TD is om de dosis van het antipsychoticum te verlagen of over te schakelen op quetiapine of clozapine, die geassocieerd zijn met een lager risico op TD-symptomen dan andere antipsychotica.Bovendien, vesiculaire monoamine transporter 2 inhibitors kunnen worden gebruikt om symptomen van TD te helpen beheren.,
maligne neurolepticasyndroom (mns)
mns is een zeldzame maar potentieel levensbedreigende bijwerking die typisch wordt gezien binnen de eerste maand van de behandeling met antipsychotica. Het wordt gekenmerkt door een klassieke triade van stijfheid, hyperthermie en sympathische zenuwstelsellabiliteit, waaronder hypertensie en tachycardie.Antipsychotica dienen onmiddellijk te worden gestaakt bij patiënten die last hebben van MNS, en ondersteunende zorg om de hydratatie in stand te houden en autonome symptomen te behandelen dient te worden ingesteld.,
metabole bijwerkingen
metabole bijwerkingen van antipsychotica omvatten gewichtstoename, verhogingen van lipidenspiegels en insulineresistentie, die alle het risico op diabetes en cardiovasculaire aandoeningen verhogen.Het wordt aanbevolen dat patiënten met schizofrenie regelmatig gewicht -, glucose-en lipidenspiegels controleren.Sommige antipsychotica lopen een groter risico dan andere, en overstappen op een medicijn met een lager metabolisch risico kan nuttig zijn als een patiënt metabolische bijwerkingen ervaart., Als het veranderen van de antipsychotic drug niet mogelijk is, en levensstijl interventies niet effectief zijn, kan het toevoegen van metformine aan de medicijnen van de patiënt nuttig zijn bij het verminderen van de metabolische effecten, maar beperkte gegevens ondersteunen de werkzaamheid voor deze off-label indicatie.13,21
hyperprolactinemie
prolactinespiegels kunnen ook verhoogd worden als gevolg van behandeling met antipsychotica. De verhoogde prolactine kan resulteren in galactorroe en menstruatiestoornissen bij vrouwen en seksuele dysfunctie en gynaecomastie bij mannen, die kunnen bijdragen aan medicatie nonadherence.,Langdurige effecten van hyperprolactinemie kunnen een verhoogd risico op osteoporose en borst-of endometriumkanker omvatten.Overschakelen op een geneesmiddel met een lager risico op hyperprolactinemie kan aan te raden zijn als patiënten worden beïnvloed door verhogingen van prolactine.22
nieuwe behandelingsstrategieën en nieuwe middelen voor schizofrenie
Ongeveer 30% van de personen met schizofrenie wordt beschouwd als resistent tegen de momenteel beschikbare medicamenteuze therapieën., Bovendien zal 80% tot 90% van de individuen een terugval ervaren op een bepaald punt in de loop van hun ziekte, vaak gerelateerd aan nonadherentie aan onderhoudstherapie.De analyse van het marktonderzoek heeft verscheidene hiaten in farmacologische therapie voor schizofrenie geïdentificeerd, die een behoefte aan agenten omvatten die cognitie verbeteren, in staat zijn om negatieve symptomen te behandelen, behandelingsresistente schizofrenie verbeteren, AE-profielen hebben verbeterd, en de therapietrouw verbeteren.,23 nieuwe therapieën die proberen deze lacunes in de behandeling op te vullen zijn onlangs goedgekeurd of worden momenteel onderzocht en zullen hier in meer detail worden besproken.
nieuwe formulering goedgekeurd: Asenapine transdermaal systeem
Asenapine transdermaal systeem is de enige transdermale medicatie goedgekeurd voor de behandeling van schizofrenie, het bereiken van goedkeuring in oktober 201924 goedkeuring was gebaseerd op werkzaamheidsgegevens uit studies met sublinguale asenapine en een 6 weken durende, vaste dosis, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 616 volwassenen met schizofrenie.,24,25 patiënten werden gerandomiseerd naar een dosis asenapine van 3,8 mg / 24 uur, 7,6 mg / 24 uur of placebo. Het primaire eindpunt was een verandering in de PANSS-totaalscore vanaf baseline tot week 6. Beide doses asenapine transdermaal waren statistisch superieur aan placebo in het primaire eindpunt met een gemiddelde verandering van de kleinste kwadraten van -22,1 voor asenapine 3,8 mg/24 uur en -20,4 voor asenapine 7,6 mg/24 uur vergeleken met ongeveer 15,5 voor placebo (P <.01 voor beide). Veranderingen in het belangrijkste secundaire eindpunt, CGI-S, waren ook statistisch significant voor beide doses.,De vaakst waargenomen bijwerkingen waren EPS, reacties op de toedieningsplaats en gewichtstoename.
transdermale toedieningssystemen kunnen voordelen hebben ten opzichte van andere formuleringen, zoals het vermogen om de therapietrouw visueel te bevestigen en een mogelijke verbeterde verdraagbaarheid. Met name bijwerkingen zoals hypo-esthesie en dysgeusie geassocieerd met sublinguale asenapine kunnen worden vermeden door gebruik te maken van de transdermale pleister.Een releasedatum voor dit product is nog niet bevestigd.,
Nieuw goedgekeurd middel: Lumateperonetosylaat (ITI-007)
Lumateperone is een selectieve serotonine (5-HT) 5-HT2A-receptorantagonist die in December 2019 is goedgekeurd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen. Het is onderzocht bij acute of residuele schizofrenie, bipolaire depressie en andere neurologische en psychiatrische aandoeningen.,4 Lumateperone heeft een uniek werkingsmechanisme dat zich richt op 3 neurotransmitterwegen door modulatie van dopamine D1 en D2 receptoren en glutamaat (NMDA) receptor subeenheid epsilon-2, ook bekend als N-methyl D-aspartaat receptor subtype 2B (GLuN2B), via stroomafwaarts dopamine D1 receptoren en door AMPA stromen via de mTOR eiwitweg.4,27,28
Lumateperon werd onderzocht in twee gerandomiseerde, gecontroleerde Fase 3-onderzoeken bij personen met acute exacerbaties van schizofrenie, gediagnosticeerd via het Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition criteria., Het eerste fase 3-onderzoek (n = 450), genaamd ITI-007-301, was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met vaste dosis.29 deelnemers werden gerandomiseerd (1:1:1) ofwel lumateperone 60 mg, lumateperone 40 mg, of placebo eenmaal daags in de ochtend gedurende 4 weken. Lumateperone 60 mg / dag vertoonde een statistisch significante superioriteit in de verandering in de totale score op de Panss-Schaal (Positive and Negative Syndrome Scale) versus placebo, met een gemiddelde verandering van de kleinste kwadraten ten opzichte van baseline op de PANSS-totale score van -14,5 punten versus -10,3 punten met placebo (P = .022)., Bovendien werd al in week 1 een significante antipsychotische werkzaamheid waargenomen met lumateperon 60 mg en hield deze gedurende de gehele studie aan. Er traden geen statistisch significante veranderingen op in EPS, lichaamsgewicht, lipiden, glucose of prolactine.De meest voorkomende bijwerkingen waren slaperigheid, met respectievelijk 17,3% versus 4,0% bij lumateperon en placebo; lichte sedatie (12,0% Versus 5,4%); en vermoeidheid (5,3% Versus 1,3%).
het tweede fase 3-onderzoek, ITI-007-302, was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, met vaste dosis en actief gecontroleerd intramurale onderzoek uitgevoerd bij 696 patiënten.,30 deelnemers werden gerandomiseerd (1:1:1:1) naar lumateperone 60 of 20 mg, risperidon 4 mg als actieve controle, of placebo eenmaal daags in de ochtend gedurende 6 weken.Geen van beide doses lumateperon scheidde van placebo, terwijl risperidon dat deed. Nochtans, kwam een groter placebo-effect in deze studie voor wanneer vergeleken met andere lumateperone proeven, makend de resultaten potentieel minder betrouwbaar.,4,27
middelen in ontwikkeling
Olanzapine/Samidorfan (ALKS 3831)
Olanzapine/samidorfan is een combinatietherapie met een vaste dosis samidorfan (een μ-opioïdreceptorantagonist) en olanzapine.Het beoogde doel van deze combinatietherapie is om de met olanzapine geassocieerde gewichtstoename en ongewenste metabole effecten van samidorfan te helpen verminderen, terwijl het gevestigde therapeutische effect van olanzapine bij de behandeling van schizofrenie behouden blijft.23,31
Olanzapine / samidorfan werd geëvalueerd in twee fase 3-onderzoeken., ENLIGHTEN-1 was een dubbelblinde, gerandomiseerde studie waarin de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van olanzapine/samidorfan werd geëvalueerd in vergelijking met olanzapine alleen en placebo gedurende 4 weken bij 403 patiënten die een acute exacerbatie van schizofrenie ondervonden.32 personen werden 1:1:1 gerandomiseerd om ofwel een vaste-dosis tablet met twee lagen van 10 mg samidorfan gecombineerd met 10 of 20 mg olanzapine, olanzapine 10 of 20 mg per dag als monotherapie, ofwel placebo te ontvangen., De olanzapine/samidorfan-arm vertoonde statistisch significante afnames ten opzichte van de uitgangswaarde in PANSS-scores vergeleken met placebo (P <.001) met behulp van een gemengd model met herhaalde metingen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare verbeteringen ten opzichte van de panss-scores bij aanvang vergeleken met placebo (P=.004). Vergeleken met placebo werd ook een belangrijk secundair eindpunt van verbetering op de CGI—s-schaal (Clinical Global Impression-Severity of illness) waargenomen met olanzapine/samidorfan (P = .002)., Alle deelnemers die het dubbelblinde gedeelte van ENLIGHTEN-1 voltooiden, kwamen in aanmerking om verder te gaan in een open-label, langetermijn veiligheids -, verdraagbaarheid-en duurzaamheids-effectstudie waarin deelnemers olanzapine/samidorfan nog eens 12 maanden kregen.
ENLIGHTEN-2 was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek waarin het gewichtstoename-profiel van olanzapine/samidorfan vergeleken met olanzapine gedurende 6 maanden bij patiënten met stabiele schizofrenie werd geëvalueerd.,34 deelnemers met stabiele schizofrenie (n = 561) werden gerandomiseerd (1:1) naar olanzapine/samidorfan of olanzapine. De studie had 2 primaire eindpunten: (1) procentuele verandering ten opzichte van baseline in lichaamsgewicht na 6 maanden, en (2) het deel van de deelnemers met 10% of meer gewichtstoename ten opzichte van baseline na 6 maanden. Een belangrijk secundair eindpunt evalueerde het aandeel patiënten met een gewichtstoename van 7% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden., ENLIGHTEN-2 ontmoette beide co-primaire eindpunten, waarbij patiënten in de olanzapinebehandelingsgroep een 57% hogere gemiddelde gewichtsverandering hadden na 6 maanden vergeleken met de olanzapine/samidorfanbehandelingsgroep (6,59% olanzapine Versus 4,21% olanzapine/samidorfan; P = .003).Ook hadden patiënten in de olanzapinebehandelingsgroep bijna tweemaal het risico op een gewichtstoename van 10% of meer van hun lichaamsgewicht bij start van de behandeling na 6 maanden vergeleken met de olanzapine/samidorfanbehandelingsgroep (29,8% olanzapine Versus 17,8% olanzapine/samidorfan; P = .003).,Evenzo hadden patiënten in de met olanzapine behandelde groep ongeveer tweemaal het risico op een gewichtstoename van 7% of meer van hun lichaamsgewicht bij start van de behandeling na 6 maanden vergeleken met olanzapine/samidorfan (42,7% olanzapine Versus 27,5% olanzapine/samidorfan; P = .001). De veiligheid werd ook geëvalueerd bij ENLIGHTEN-2; in totaal voltooide 62,4% van de deelnemers aan olanzapine/samidorfan het onderzoek vergeleken met 63,8% van de deelnemers aan olanzapine., De meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld voor olanzapine/samidorfan waren gewichtstoename, slaperigheid en droge mond vergeleken met olanzapine, dat waren gewichtstoename, slaperigheid en toegenomen eetlust. Ernstige bijwerkingen werden waargenomen bij 2,5% van de olanzapinebehandelingsgroep en 3,6% van de olanzapine/samidorfanbehandelingsgroep tijdens de proefperiode van 6 maanden.34 Een nieuwe drug applicatie werd goedgekeurd, en de drug heeft een voorschrift Drug User Fee Act Datum van 15 November 2020.,Paliperidon
langwerkende injecteerbare (LAI) antipsychotica met een langere werkingsduur worden ontwikkeld om de therapietrouw bij schizofreniepatiënten te verbeteren. Momenteel zijn éénmaandelijkse en driemaandelijkse intramusculaire injecteerbare formuleringen van paliperidon beschikbaar.De fabrikant voert momenteel een fase 3-studie uit voor een formulering van paliperidonpalmitaat die elke 6 maanden kan worden toegediend., Er zijn momenteel 841 patiënten opgenomen in de 3-delige studie, die bestaat uit een screening, onderhoud en dubbelblinde fase, met een primair eindpunt van de tijd tot recidief. In de dubbelblinde fase krijgen patiënten ofwel elke 3 maanden paliperidon ofwel elke 6 maanden paliperidon. De studie wordt naar schatting afgerond in Augustus 2020.38
Pimavanserine
Pimavanserine is een 5-HT2A inverse agonist die momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van psychose geassocieerd met de ziekte van Parkinson., Pimavanserine werd onderzocht in het Fase 3 ENHANCE-onderzoek als aanvulling op de behandeling met antipsychotica bij patiënten met residuele positieve symptomen.De toevoeging van pimavanserine liet een consistente trend zien van verbetering van psychotische symptomen; de resultaten voor het primaire eindpunt, verandering in PANSS totaalscore ten opzichte van baseline, bereikten echter geen statistische significantie (P = .0940). Pimavanserin werd goed verdragen en vertoonde vergelijkbare bijwerkingen in vergelijking met placebo (respectievelijk 40,4% Versus 36,9%). De meest voorkomende bijwerkingen (≥5%) waren hoofdpijn, slaperigheid en slapeloosheid., Ook traden er geen statistisch significante verschillen op in vitale functies, gewicht, metabolisch profiel of EPS, vergeleken met placebo. Slechts 1% van de patiënten in elke arm meldde ernstige bijwerkingen en het staken van de behandeling was laag met 2,5% voor pimavanserine en 0% voor placebo. Hoewel pimavanserin geen statistische significantie bereikte in het primaire eindpunt, waren er significante veranderingen in secundaire eindpunten die een negatieve symptoomverbetering meetden.Pimavanserin is momenteel in Fase 2 Ontwikkeling voor zijn nut als aanvulling in het beheer van negatieve symptomen van schizofrenie., Het primaire eindpunt dat wordt onderzocht is de verandering in negatieve symptoom Assessment-16 (NSA-16) Totale score vanaf baseline tot week 26,41 Topline resultaten van de studie toonden een statistisch significante verbetering in NSA-16 score in vergelijking met placebo (-10,4 vs -8,5; P = .0043).42 Andere resultaten zijn nog niet gepubliceerd.
risperidon in situ Microparticle (ISM)
ISM is een technologische vooruitgang die het mogelijk maakt geneesmiddelen vrij te geven op basis van in situ formulering van biologisch afbreekbare matrices na toediening van een vloeibare drager., Met ISM kunnen therapeutische bloedspiegels van LAI-antipsychotica worden bereikt zonder gelijktijdige toediening van initiële orale antipsychotica, oplaaddoses of boosterinjecties, wat de therapietrouw kan verbeteren.4 Topline resultaten voor PRISMA-3, een fase 3, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met risperidon ISM, werden onlangs vrijgegeven.Deze studie evalueerde eenmaal per maand intramusculaire risperidonism bij 438 patiënten met acuut verergerde schizofrenie., De resultaten toonden aan dat zowel de dosis van 75 mg als de dosis van 100 mg eenmaal per maand statistisch significante verbeteringen vertoonden (P <.0001) vergeleken met placebo-injecties in de PANSS en CGI na 12 weken.43 volledige resultaten zijn nog niet gepubliceerd.
Roluperidon (MIN-101)
Roluperidon is een cyclisch amidederivaat ontwikkeld om de negatieve symptomen van en cognitieve disfunctie bij schizofrenie aan te pakken. Het middel is een antagonist van σ-2 en 5-HT2A en heeft een lage affiniteit voor dopaminerge, muscarinerge, cholinerge en histaminerge receptoren.,Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van roluperidon bij 501 volwassen patiënten met negatieve symptomen van schizofrenie is momenteel aan de gang.Het primaire doel is het evalueren van de werkzaamheid van 32 mg/dag en 64 mg/dag van roluperidon in vergelijking met placebo gedurende 12 weken via een verandering in de panss Marder negative symptoms factor score. De geschatte voltooiing van de studie is januari 2021, en de top-line resultaten zullen naar verwachting worden gerapporteerd in het tweede kwartaal van 2020.,
Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR-1) agonisten
TAAR-1 is een aan G-eiwit gekoppelde receptor die wordt aangetroffen in het centrale zenuwstelsel, reukepitheel en diverse andere weefsels.4 de taar-1 receptor wordt geactiveerd via endogene spooramines die structureel vergelijkbaar zijn met monoaminerge neurotransmitters. Agonisten van de taar-1 receptor zijn amfetamine en methamfetamine. Bovendien lijkt de taar-1 receptor het meest te reageren op dopamine, gevolgd door glutamine, vergeleken met tryptamine, noradrenaline en serotonine.,4 als gevolg van deze kenmerken, taar-1 agonisten worden gericht voor de behandeling van schizofrenie.47,48 twee taar-1-agonisten zijn momenteel in ontwikkeling: SEP-363856 en R05263397. 47,49
in Mei 2019 kreeg SEP-363856 door de FDA als een nieuw middel voor de behandeling van schizofrenie.De Doorbraakstatus werd toegekend op basis van de centrale Fase 2-gegevens, samen met gegevens uit een zes maanden durende open-label extensiestudie van 2018 (SEP361-202) die de veiligheid en verdraagbaarheid evalueerde., Het Fase 2-onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met flexibele dosis dat gedurende 4 weken plaatsvond bij 245 gehospitaliseerde patiënten. De deelnemers kregen ofwel sep-363856 (50 mg/dag of 75 mg/dag) of placebo. SEP-363856 bereikte zijn primaire eindpunt met een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering in de PANSS vergeleken met placebo in week 4 (-17,2 vs -9,7; P=.001; effectgrootte, 0,45)., Daarnaast waren er klinisch significante verbeteringen in secundaire eindpunten, waaronder CGI-s score, PANSS positieve subschaal score, panss negatieve subschaal score en PANSS algemene psychopathologie subschaal score. De gemeenschappelijkste AEs waren slaperigheid, agitatie, misselijkheid, diarree, en dyspepsie voor SEP-363856. Andere problemen zoals verandering in lichaamsgewicht, bloedglucose, lipiden en prolactinespiegels waren vergelijkbaar met placebo.,In September 2019 werd het Developing Innovative Approaches for Mental Disorders (DIAMOND) fase 3-studieprogramma gestart om de veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van SEP-363856,52 aan te tonen.het Fase 3-programma zal 4 onderzoeken (DIAMOND 1-4) omvatten en meer dan 1000 adolescenten en volwassenen met schizofrenie Inschrijven; Het heeft een streefdatum van 2022,52
conclusies
schizofrenie beïnvloedt een klein percentage van de patiënten in de Verenigde Staten; het effect op het fysieke functioneren en de QOL is echter significant., Momenteel goedgekeurde farmacologische middelen richten zich voornamelijk op het moduleren van dopamine, waardoor patiënten met schizofrenie om te gaan met aanzienlijke resterende symptomen. Suboptimale behandeling, significante bijwerkingen en uitdagingen met betrekking tot nonadherence creëren een behoefte aan nieuwe middelen om schizofrenie beter te beheren. Om deze zorgen aan te pakken, worden veel onderzoeksagenten onderzocht om de algehele behandeling, negatieve symptomen, cognitieve dysfunctie, therapietrouw, antipsychotische AE-profielen en residuele en/of behandelingsresistente schizofrenie te verbeteren., Nieuwe behandelingsstrategieën, zoals modulatoren van serotonine en glutamaat, agonisten van taar-1, en antagonisten van σ-2, en nieuwe doseringsvormen die helpen bij therapietrouw hebben het potentieel om het leven en de resultaten van personen met schizofrenie te verbeteren.Megan Maroney, PharmD, BCPP, is een klinisch associate professor, Ernest Mario School of Pharmacy aan Rutgers, de State University of New Jersey, Piscataway, NJ; clinical psychiatric apotheker, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
financieringsbron: deze activiteit wordt ondersteund door een Onderwijsbeurs van Alkermes, Inc.,r Novus Medisch Onderwijs
auteursinformatie: Concept en ontwerp; overname van gegevens; analyse en interpretatie van gegevens; het opstellen van het manuscript; kritische revisie van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud; het toezicht.,
adres correspondentie met: [email protected].
Medisch schrijven en redactionele ondersteuning: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.