Een Vergelijking van Biochemische Tests voor Feochromocytoom: Meting van Gefractioneerde Plasma Metanephrines Vergeleken met de Combinatie van 24-Uurs Urine Metanephrines en Catecholamines

We in vergelijking met de diagnostische werkzaamheid van gefractioneerde plasma metanephrine metingen metingen van 24-uurs urine totaal metanephrines en catecholamines in de poliklinische patiënten getest voor feochromocytoom aan de Mayo Clinic in Rochester van 1 januari 1999 tot en met November 27, 2000., Catecholaminesecreting tumoren werden histologisch bewezen. De gevoeligheid van gefractioneerde plasmametanefrines was 97% (30 van de 31 patiënten), vergeleken met een gevoeligheid van 90% (28 van de 31) voor totale metanefrines en catecholamines in de urine (P = 0,63). De specificiteit van gefractioneerde plasmametaanfrines was 85% (221 van 261), vergeleken met 98% (257 van 261; P < 0,001) voor urinemetingen. De waarschijnlijkheidsratio ‘ s voor positieve tests waren 6,3 (95% betrouwbaarheidsinterval, 4,7 tot 8,5) voor gefractioneerde plasmametaanfrinen en 58,9 (95% betrouwbaarheidsinterval, 22,1 tot 156).,9) voor urinaire totale metanefrines en catecholamines. Een bijnierpheochromocytoom werd gemist door urinetests bij twee patiënten met familiale syndromen en één asymptomatische patiënt met een toevallig ontdekte bijniermassa. Een extra bijnier paraganglioom werd gemist door plasmatests bij één patiënt. Concluderend kan worden gesteld dat metingen van 24 uur urinaire totale metanefrines en catecholamines minder vals-positieve resultaten opleveren, een kenmerk dat de voorkeur heeft voor het testen van patiënten met een laag risico, maar gefractioneerde plasmametanefrinemetingen kunnen de voorkeur genieten bij patiënten met een hoog risico met familiale endocriene syndromen.,

tumoren die CATECHOLAMINE uitscheiden zijn zeldzame neoplasmata van chromaffinecellen die ontstaan uit het bijniermerg (feochromocytoom) of paraganglia (paraganglioom). Biochemisch testen voor een catecholamine-afscheidende tumor wordt meestal uitgevoerd als onderdeel van een evaluatie voor secundaire oorzaken van hypertensie, onverklaarbare spreuken, incidentele bijniermassa ‘ s, of, minder vaak, patiënten met een familiegeschiedenis van feochromocytoom.,

biochemisch onderzoek naar een tumor die catecholamine uitscheiden omvatte doorgaans metingen van 24 uur urinaire excretie van totale metanefrines en catecholamines (1, 2). Onlangs werden metingen van gefractioneerde plasmametanefrines gevonden om hoge gevoeligheden en specificiteiten voor het ontdekken van feochromocytoom te hebben en zijn aanbevolen als enige biochemische test van keuze (3-7)., Ons doel was het bepalen van de diagnostische effectiviteit van gefractioneerde plasma metanefrine metingen vergeleken met die van urinaire totale metanefrines en urinaire catecholamines bij het detecteren van bijnier en extra-bijnier catecholamine afscheidende tumoren in een poliklinische tertiaire zorg setting.,

proefpersonen en methoden

experimentele proefpersonen

een geautomatiseerde zoekopdracht identificeerde alle patiënten in de Mayo Clinic Rochester bij wie gefractioneerde plasmametanefrines en 24 uur urinaire totale metanefrines werden gemeten van 1 januari 1999 tot 27 November 2000 en hun medische dossiers werden beoordeeld. Gehospitaliseerde patiënten werden uitgesloten als gevolg van potentiële fysiologisch geschikte verhogingen van catecholamines en hun metabolieten., We identificeerden 349 opeenvolgende poliklinische patiënten (waaronder 33 patiënten met histologisch bevestigd feochromocytoom of paraganglioom) bij wie gefractioneerde plasmametanefrines en 24 uur urinaire totale metanefrines, met of zonder urinaire catecholamines, gelijktijdig werden besteld en gemeten (24 uur urinaire catecholaminemetingen waren beschikbaar bij 292 patiënten).,

De criteria voor het uitvoeren van de plasma-en urine-metingen zijn: hypertensie alleen (vuurvaste, nieuw begin, ernstige, of recente onverklaarbare verergering), spreuken (hoofdpijn, hartkloppingen, duizeligheid, overmatig zweten, bleekheid, of spoelen) met of zonder aanhoudende of paroxysmale hypertensie, bijnier afwijking (bijnier massa) over beeldvorming, en patiënten met een hoog risico (hoog-risico familiaire aandoeningen, vorige operatief genezen pheochromocytomas of paragangliomas). Alle patiënten met catecholamineproducerende tumoren hadden histologische bevestiging., Aan alle patiënten zonder feochromocytoom werd door hun behandelend arts een andere klinische diagnose toegewezen aan de voltooiing van hun evaluatie.

De Institutional Review Board van de Mayo Foundation keurde het onderzoek goed en de ondertekende onderzoeksvergunning werd geverifieerd voor alle gebruikte medische dossiers. Er was geen betrokkenheid van de sponsor of financiering voor het onderzoek.,

biochemische assays

gefractioneerde plasmametaanfrines werden gemeten door het endocriene Laboratorium van het Mayo Medical Center met behulp van vloeistofchromatografie met elektrochemische detectie en gerapporteerd als metaanfrine-en normetaanfrinefracties (8). Er werd bloed afgenomen in het endocriene testcentrum van de Mayo Clinic van alle 349 patiënten voor het meten van gefractioneerde plasmametanefrines. Plasma normetanefrine metingen waren beschikbaar in alle 349, maar de plasma metanefrine fractie werd niet gemeld door het laboratorium voor 6 patiënten vanwege storende stoffen., Acetaminophen is een potentiële interfererende stof, en de test werd uitgesteld tot acetaminophen werd ingetrokken, indien mogelijk, of genoteerd in de patiëntenkaart indien gebruikt in de vorige 48 h. geen andere medicijnen werden routinematig ingetrokken als onderdeel van dit testprotocol. Indien storende stoffen door het laboratorium werden waargenomen bij het meten van plasma-of urinewaarden, werden geen specifieke tests uitgevoerd om deze stoffen te identificeren.,

24 uur urinaire catecholaminen werden ook gemeten door middel van vloeistofchromatografie en elektrochemische detectie (bij 292 patiënten), terwijl totale metanefrines in de urine werden gemeten door middel van spectrofotometrie (bij alle patiënten), beide in Mayo medische laboratoria (9-11). Voor zes patiënten bij wie urinaire catecholamines werden gemeten, was een epinefrinefractie niet beschikbaar vanwege storende stoffen, hoewel in die gevallen norepinefrine-en dopamine-metingen beschikbaar waren en in de analyses werden opgenomen., Voor urinaire totale metanefrines, heeft een normale klokvormige spectrale kromme zijn maximale absorptie bij 347 nm, en de maximale absorptie bij een verschillende golflengte zou met druginterferentie verenigbaar kunnen zijn. De spectrale curve was abnormaal in monsters van 27 patiënten; daarom waren voor deze patiënten geen metingen van de totale hoeveelheid metanefrine in de urine beschikbaar.

analyse van metingen

voor gefractioneerde plasmametanefrines, een plasmametanefrinewaarde van ten minste 0,5 nmol / liter of een plasmanormetanefrinewaarde van ten minste 0.,9 nmol / liter werd positief geacht, op basis van een referentiebereik vastgesteld door Mayo medische laboratoria. Evenzo werd een totaal metanefrine-gehalte in de urine van ten minste 6,6 µmol/24 u (≥1,3 mg/24 u) als positief beschouwd, gebaseerd op onze institutionele ervaring (12)., Voor urinaire catecholamines werd een 24-uurs urinaire gehalte aan norepinefrine groter dan 1005 nmol (>170 µg), epinefrine groter dan 191 nmol (>35 µg), of dopamine groter dan 4571 nmol (>700 µg) als positief beschouwd, ook gebaseerd op onze institutionele ervaring (12). Een positieve 24 uur urinaire totale metanefrine en catecholaminen testresultaat werd bepaald door ofwel de totale metanefrine in de urine ofwel een van de urinaire catecholaminefractiemetingen die hoger waren dan de vastgestelde cut-offs.,

statistische analyse

gevoeligheden en specificiteiten van plasma-en urinemetingen (met gebruikmaking van de hierboven beschreven cut-offs van positiviteit) werden vergeleken met behulp van McNemar ‘ s test (SPSS 10, SPSS, Inc., Chicago, IL; Ref. 13). Vergelijkingen van gevoeligheden en specificiteiten werden alleen uitgevoerd bij patiënten die metingen ondergingen van gefractioneerde plasmametanefrines en 24 uur urinemetingen van totale metanefrines en catecholamines. Voor gevoeligheden en specificiteiten werden 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) berekend met behulp van de methode van Wilson (14)., De associatie van continue variabelen met uitkomsten werd geëvalueerd met behulp van logistieke regressie, en de associatie van nominale variabelen met uitkomsten werd geëvalueerd met behulp van Fisher ‘ s exact test voor alle patiënten die een meting ondergingen van gefractioneerde plasmametanefrines (JMP versie 4, SAS Institute, Inc., Cary, NC). De rangcorrelaties van Spearman werden gebruikt om verbanden tussen variabelen te identificeren voor alle proefpersonen die gefractioneerde plasmametanefrine metingen hadden (JMP versie 4)., Waarschijnlijkheidsratio ‘ s voor positieve tests (en hun 95% BI), die de waarschijnlijkheid van een positief resultaat bij patiënten met ziekte gedeeld door de waarschijnlijkheid van een positief testresultaat bij patiënten zonder ziekte weergeven, werden berekend met behulp van de log-methode (voor patiënten die plasma-en beide urineparameters ondergingen; Refs. 14–16)., De post-test waarschijnlijkheid (procentuele kans dat een individuele patiënt met een positieve test de ziekte heeft) werd vervolgens berekend voor verschillende klinische scenario ‘s, gebruikmakend van prevalentie (pretest waarschijnlijkheid) schattingen uit de literatuur en de berekende waarschijnlijkheid ratio’ s (15, 16)., Receiver-operating characteristic (ROC) curves werden geconstrueerd voor individuele plasma-en urinemetingen en scores afgeleid van meervoudige logistische regressie, waarbij respectievelijk de combinatie van plasmametingen en de combinatie van urinemetingen werd opgenomen, en de areas under the curve (AUC) werden berekend (SPSS 10, SPSS, Inc.; Ref. 17). Alleen patiënten voor wie metingen van alle plasma-en urinevariabelen beschikbaar waren, werden opgenomen in het logistische regressiemodel (24 patiënten met feochromocytoom en 234 patiënten zonder feochromocytoom)., Alle gerapporteerde P-waarden waren tweezijdig.

resultaten

de studiegroep bestond uit 349 poliklinische patiënten, waaronder 33 patiënten met histologisch aangetoonde tumoren die catecholamine uitscheiden. Bij patiënten zonder tumoren die catecholamine uitscheiden, werd een alternatieve klinische diagnose vastgesteld. De mediane leeftijd van de onderzochte patiënten was 52 jaar (spreiding, 10-83 jaar), waaronder 159 vrouwen en 190 mannen. Van de 33 patiënten met tumoren die catecholamine uitscheiden, waren er 16 extra-bijnier en 17 maligne; 8 werden geassocieerd met familiaire syndromen ., Distributies van alle plasma-en urinemetingen bij patiënten met of zonder bijnier of extra-bijnier catecholamine-secreterende tumoren worden weergegeven in vijgen. 1 en 22. De patiënten met bijnier-of extra-bijniertumoren die catecholamine uitscheiden, werden in de rest van de studie gecombineerd in de categorie feochromocytoom.

de gevoeligheid van gefractioneerde plasmametanefrine metingen was 97% (30 van de 31 patiënten; 95% BI, 84-99%), vergeleken met een gevoeligheid van 90% (28 van de 31 patiënten; 95% BI, 75-97%) voor metingen van totale metanefrines in de urine in combinatie met urinaire catecholamines (P = 0,63)., In een subgroep van patiënten met sporadische tumoren die catecholamine uitscheiden, was de gevoeligheid van metingen van gefractioneerde plasmametaanfrinen identiek aan die van de combinatie van 24 uur urinaire totale metaanfrinen en catecholaminen bij 96% (23 van de 24 patiënten). Metingen van gefractioneerde plasmametanefrines waren echter significant minder specifiek bij 85% (221 van 261 patiënten; 95% BI, 80-89%), vergeleken met metingen van totale metanefrines en catecholamines in de urine, die een specificiteit hadden van 98% (257 van 261 patiënten; 95% BI, 96-99%; P < 0,001)., De waarschijnlijkheidsratio voor een positieve test was 6,3 (95% BI, 4,7–8,5) voor gefractioneerde plasmametanefrine metingen en 58,9 (95% BI, 22,1–156,9) voor de combinatie van totale metanefrine en catecholamine metingen in de urine (Tabel 1). De waarschijnlijkheidsratio voor een negatieve test was daarentegen 0,04 (95% BI, 0,006–0,26) voor gefractioneerde plasmametanefrine metingen en 0,10 (95% BI, 0,03–0,29) voor de combinatie van urinaire totale metanefrine en catecholamine metingen.,

van de 316 patiënten zonder feochromocytoom hadden 47 vals-positieve metingen van gefractioneerde plasmametanefrines (normetanefrinefractie verhoogd bij 40 van de 47). Bij patiënten zonder feochromocytoom werd een hogere leeftijd geassocieerd met vals-positieve gefractioneerde plasmametanefrine metingen (P = 0,008) en gecorreleerd met toenemende Plasma normetanefrine spiegels (r = 0,249; P < 0,001) en plasmametanefrine spiegels (r = 0,126; P = 0,03; Fig. 3)., Kenmerken van de 47 patiënten met vals-positieve metingen van gefractioneerde plasmametanefrines zijn weergegeven in Tabel 2.

een extra-bijnierparaganglioom werd gemist door plasma-screening bij één patiënt met een dopamine-secretieparaganglioom in de nek en een verhoogde 24-uurs dopaminemeting in de urine. Van de patiënten met vals-negatieve urinewaarden voor totaal metanefrine en catecholamine, hadden alle drie de bijnierpheochromocytomen . Bij het verzamelen van de 24 uur urinaire monsters was het onwaarschijnlijk omdat de gelijktijdig verzamelde urinaire creatinine metingen geschikt waren voor het gewicht in deze gevallen., De twee patiënten met mannen hadden relatief kleine tumoren, minder dan of gelijk aan 2 cm in diameter, en de patiënt met de toevallig gevonden bijniermassa had een 4.5 × 2.2 × 2.2-cm tumor. Geen van deze drie patiënten gebruikte antihypertensiva. De systolische bloeddruk van de proefpersoon met mannen 2A was 94/52 mm Hg, die van de proefpersoon met mannen 2B was 136/90 mm Hg en die van de patiënt met een incidentaloom was 148/90 mm Hg op het moment van de eerste beoordeling. De plasmametanefrine metingen waren 0,74, minder dan 0,2, en 0,5 nmol/liter met normetanefrine metingen van 0.,76, 1,76 en 0,9 nmol/liter respectievelijk bij de patiënten met mannen 2A, mannen 2B en het incidentaloom.

de ROC-curven voor metingen van plasmametaanfrine-en normetaanfrinefracties evenals 24-uur urinemetingen van totale metaanfrines, noradrenaline, epinefrine en dopamine zijn weergegeven in Fig. 4A. de ROC-curve gegenereerd door logistische regressie voor plasmafracties van metanefrine (AUC, 0,965; 95% BI, 0,918–1,013), vergeleken met de combinatie van 24 uur urinaire metanefrine en catecholamine metingen (AUC, 0,979; 95% BI, 0,953-1,005), wordt weergegeven in Fig. 4B., Als de gecombineerde plasmascore en de gecombineerde urinaire score gegenereerd door logistische regressie werden vergeleken met dezelfde gevoeligheid van 92% (95% BI, 74-98%; 22 van de 24 patiënten) met behulp van de ROC-curve, was de specificiteit van gefractioneerde plasmametanefrines 94% (95% BI, 90-96%; 213 van de 234 patiënten) en was niet significant verschillend van die van gecombineerde urinaire metingen bij 96% (95% BI, 92-98%; 224 van 234; P = 0,302).,

discussie

Catecholamineafscheidende tumoren geven variabele hoeveelheden noradrenaline, epinefrine en dopamine vrij, met daaropvolgend omzetting van noradrenaline en epinefrine in normetanefrine en metanefrine door catechol-o-methyltransferase (18). Feochromocytomen scheiden heterogene patronen van catecholaminen en hun metabolieten af, zodat traditioneel wordt aanbevolen om meer dan één analyt gelijktijdig te meten (19)., Toch is onlangs gesuggereerd dat één enkele meting van gefractioneerde plasmametaanfrines superieur kan zijn aan combinaties van andere biochemische tests bij het opsporen of uitsluiten van feochromocytoom (7). De meting van gefractioneerde plasmametaanfrines is aantrekkelijk, gezien de hoge gevoeligheid en het gemak van deze test in vergelijking met gecombineerde 24-uur urinemetingen. Bovendien is de meting van gefractioneerde plasmametanefrines, gelet op de directe kosten van biochemische tests, goedkoper dan combinaties van andere biochemische tests (20)., Nochtans, bij het kiezen van een biochemische teststrategie, moet men niet alleen de directe kosten van de tests, maar ook de kosten van resulterende beeldvorming, de bezorgdheid van de patiënt over vals-positief testen, verloren tijd van het werk, chirurgische kosten voor potentieel onnodige chirurgie, reizen, overlegkosten en, natuurlijk, potentiële levens gered overwegen. Zo kan de schatting van de kosten van een biochemische teststrategie complexer zijn dan een eenvoudige schatting van de testkosten, in het bijzonder met teststrategieën die specificiteit missen.,

Het is klinisch relevant om bij een positieve biochemische test in verschillende klinische scenario ‘ s rekening te houden met de kans op feochromocytoom na de test van de individuele patiënt. Men kan de kans op ziekte na de test schatten, waarbij de positieve waarschijnlijkheidsratio ‘ s van respectievelijk 6,3 voor gefractioneerde plasmametaanfrinen en 58,9 voor totale metaanfrinen in de urine met catecholaminen als prevalentie van feochromocytoom uit de literatuur worden gebruikt ., Voor een patiënt met positieve gefractioneerde plasmametaanfrines zou de kans op feochromocytoom na de test als volgt zijn: 3% bij de patiënt met hypertensie, 25% bij de patiënt met een bijnierincidentaloom, of 82% bij de patiënt met MEN 2A. evenzo zou voor een patiënt met positieve urinaire totale metaanfrines of gefractioneerde catecholamines de kans op feochromocytoom na de test als volgt zijn: 23% bij de patiënt met hypertensie, 76% bij de patiënt met een bijnierincidentaloom, of 98% bij de patiënt met mannen 2A., De bovenstaande voorbeelden illustreren de bevinding dat een positieve gecombineerde urinaire meting (ofwel een positieve gefractioneerde urinaire totale metanefrine of catecholaminewaarde) betekenisvoller is voor het bepalen van de diagnose van feochromocytoom dan een positieve gefractioneerde plasmametanefrine meting, gezien de hoge specificiteit van urinetests.

men kan bij een negatief testresultaat ook de kans op ziekte na de test schatten (aan de hand van de negatieve waarschijnlijkheidsratio van 0,04 voor gefractioneerde plasmametanefrine meting en 0.,10 voor de combinatie van urinemetanefrine en catecholamine metingen). Voor een patiënt met negatieve gefractioneerde plasmametaanfrines wordt de kans op feochromocytoom na de test geschat op 0,02% bij de patiënt met hypertensie, 0,2% bij de patiënt met een bijnierincidentaloom, of 2,7% bij de patiënt met MEN 2A. evenzo, voor een patiënt met normale urinaire totale metaanfrines en gefractioneerde catecholamines, zou de kans na de test op een feochromocytoom 0,05% zijn bij de patiënt met hypertensie, 0,5% bij de patiënt met een bijnierincidentaloom, of 6.,De bovenstaande voorbeelden geven aan dat negatieve metingen van gefractioneerde plasmametanefrines of 24 uur urinaire metanefrines met catecholamines effectief zijn om de diagnose van feochromocytoom uit te sluiten.

Er zijn verschillende beperkingen van onze studie. We voerden een retrospectieve studie van beperkte steekproefgrootte uit, die de macht kan hebben beïnvloed om een verschil in gevoeligheden te ontdekken. Bovendien waren er niet bij alle patiënten metingen van catecholamine in de urine beschikbaar., Ook, onze studie werd slechts uitgevoerd in één centrum, dus generalizability kan worden beperkt, hoewel het opmerkelijk is dat de biochemische metingen werden uitgevoerd in een nationaal referentielaboratorium dat op grote schaal wordt gebruikt in de Verenigde Staten. Bovendien was de afwezigheid van een tumor die catecholamine uitscheiden gebaseerd op evaluaties van ervaren clinici en alternatieve klinische diagnoses, niet op histologische bevestiging door geblindeerde pathologen. Bovendien werden patiënten met een abnormale spectrale curve of interferentie met geneesmiddelen, zoals gemeld door het laboratorium, uitgesloten van de analyses., Onder het verzamelen van 24-uur urine monsters kunnen hebben geresulteerd in Vals lage 24-uur urine totale metanefrine en catecholamine metingen. Een van de sterke punten van onze studie is dat screening werd uitgevoerd in een breed spectrum van patiënten met en zonder de aandoening, met inbegrip van die met vroege manifestaties van de ziekte (preklinische catecholamine-afscheidende tumoren) en patiënten met een verscheidenheid van verschillende aandoeningen die kunnen worden verward met feochromocytoom (zoals refractaire essentiële hypertensie, bijnier incidentaloma, en angststoornis)., Bovendien werd histologische bevestiging verkregen in alle gevallen van tumoren die catecholamine uitscheiden.

concluderend hebben we aangetoond dat metingen van gefractioneerde plasmametanefrines zeer gevoelig zijn, maar een gebrek aan specificiteit vertonen in vergelijking met de combinatie van 24 uur urinaire totale metanefrines en catecholamines. Toch merkten we op dat vals-negatieve urinemetingen kunnen worden gezien bij asymptomatische patiënten met een vasculaire bijniermassa of een hoog risico familiaal syndroom., In tegenstelling, sloot een negatieve gefractioneerde plasmametanefrine meting effectief de diagnose van feochromocytoom uit, zelfs in hoog-risico individuen, met de mogelijke uitzondering van een dopamine-afscheidende tumor. Daarom stellen wij voor dat de meting van gefractioneerde plasmametanefrines de biochemische test van keuze kan zijn bij patiënten met een hoog risico (patiënten met een familiaal syndroom of vasculaire bijniermassa)., In de meer voorkomende klinische setting, waarin sporadisch feochromocytoom wordt gezocht, met name bij oudere hypertensieve patiënten, kan de meting van 24 uur urinaire metanefrines en catecholamines een voldoende gevoeligheid opleveren, met een lager aantal vals-positieve tests. Verder onderzoek moet zich richten op welke patiënten het meest profiteren van testen (en bij wie het testen kan worden uitgesteld), evenals de prestaties van verschillende tests en verschillende positiviteits cut-offs in verschillende risicogroepen.

Dankbetuigingen

wij danken Dr. Charlie Goldsmith en Dr. Douglas G., Altman voor advies over de berekening van waarschijnlijkheidsratio ‘ s en betrouwbaarheidsintervallen.

Afkortingen: