Gecombineerde therapie bij neonatale hypoxische-ischemische encefalopathie | Anales de Pediatría (Engelse editie)

Introduction

met een incidentie van 1-3 gevallen per 1000 voldragen geboorten is 1 hypoxische-ischemische encefalopathie (hie) een van de meest voorkomende oorzaken van hersenbeschadiging bij pasgeborenen. Rekening houdend met het toenemende aantal hoogrisicogeborenen als gevolg van onder meer de stijgende trend in de leeftijd van de moeder en de frequentie van meerlingzwangerschappen, blijft HIE een relevant probleem in de ziekenhuisomgeving waarvoor nog geen definitieve oplossing is gevonden.,

onderzoek naar de pathofysiologie van perinatale asfyxie heeft ons in staat gesteld om het complexe proces te begrijpen dat plaatsvindt op cel-en weefselniveau wanneer hersenschade ontstaat door een gebrek aan zuurstof. Veel van de betrokken schademechanismen zijn gegroepeerd op basis van de tijd die is verstreken voor hun ontwikkeling en er zijn vier hoofdfasen beschreven (Fig. 1): primaire fase, of acute episode van hypoxische ischemie (HI), latente fase, secundaire fase en tertiaire fase., In de primaire fase komt schade voort uit een vermindering van de levering van zuurstof aan cellen en weefsels, wat resulteert in primaire energie uitval. Dit wordt gevolgd door een duidelijk herstel in de niveaus van hoog-energiefosforylated samenstellingen, bekend als de latente fase., Echter, deze verbetering is slechts tijdelijk en maakt plaats voor de secundaire fase, wanneer veel van de pathofysiologische mechanismen betrokken bij de ontwikkeling van hersenbeschadiging bij pasgeborenen in het spel komen, waarvan de belangrijkste zijn excitotoxiciteit, een massale instroom van calciumionen in de cellen, oxidatieve stress, ontsteking en, in de meeste gevallen, celdood als gevolg van necrose of apoptose. Ten slotte wordt de tertiaire fase gekenmerkt door de aanhoudende hersenbeschadiging weken, maanden of zelfs jaren na de initiële hypoxische-ischemische belediging.,

het inzicht in de onderliggende pathofysiologie van HIE heeft het mogelijk gemaakt potentiële therapeutische doelen te identificeren die zouden kunnen helpen de hersenschade veroorzaakt door verstikking te verminderen en de ontwikkeling van talrijke behandelingsstrategieën. Sommige van deze behandelingen, momenteel in proeven, zijn bedoeld om synergetisch te werken met therapeutische hypothermie, de enige behandeling tegen HIE die over het algemeen is aangenomen in de neonatale intensive care setting.,

hypothermie

hypothermie begon te worden gebruikt als een neuroprotectieve strategie bij zuigelingen na de ontdekking van een endogeen koelingsmechanisme dat zich manifesteerde bij zuigelingen die een soort letsel hadden opgelopen tijdens de geboorte.2 zijn neuroprotectieve effecten zijn voornamelijk gerelateerd aan de afname van de metabole activiteit van de hersenen, van 5% bij elke 1°C daling van de temperatuur,3 die een aantal van de schadelijke metabole routes veroorzaakt door verstikking moduleert, die worden samengevat in Fig. 2.

combinatietherapie

aangezien het bewijs suggereert dat de huidige hypothermieprotocollen optimaal4 maar van beperkte effectiviteit zijn in de klinische praktijk,5 moeten we het therapeutisch armamentarium uitbreiden voor de behandeling van HIE.,6 Recent onderzoek is gericht op de ontwikkeling en implementatie van behandelingen die kunnen worden gebruikt in combinatie met hypothermie, ontworpen om te werken op verschillende niveaus van de pathofysiologische cascade en om de synergie van beide therapieën te bevorderen (Fig. 3).

melatonine

melatonine (N-acetyl-5-metoxitriptamina) is een neurohormoon dat wordt gesynthetiseerd door de pijnappelklier, waarvan de secretie na een nacht / dagcyclus plaatsvindt en waarvan de belangrijkste rol bestaat in het reguleren van het circadiaanse ritme. De belangrijkste aspecten die het gebruik ervan bij de behandeling van HIE mogelijk maken, zijn de krachtige antioxidant en ontstekingsremmende activiteit7 en het vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren en het centrale zenuwstelsel te bereiken.,Voordat melatonine bij pasgeborenen werd getest, is bewezen dat het het niveau van bescherming door hypothermie verhoogt door de optimalisatie van het energiemetabolisme in de hersenen in een biggenmodel van verstikking.9 in de klinische setting, een studie gepubliceerd door Aly et al.10 toegewezen de helft van verstikte pasgeborenen aan hypothermie en 5 doses van 10 mg/kg/dag melatonine toegediend via de orale route., De auteurs vonden een vermindering van de serumspiegels van superoxide dismutase en stikstofmonoxide bij de patiënten behandeld met combinatietherapie in vergelijking met degenen behandeld met koeling alleen, dus het aantonen van de gunstige effecten van de combinatie van beide strategieën tegen oxidatieve stress.

een recente studie uitgevoerd door Balduini et al., om de veiligheid, farmacokinetiek, dosering en werkzaamheid van melatonine in combinatie met hypothermie te evalueren, bleek dat koeling geen invloed had op de farmacokinetiek van melatonine11 en dat het mogelijk was Hoge serumspiegels van het hormoon te verkrijgen bij toediening van doses die lager waren dan die welke in proefdiermodellen werden gebruikt. Op dit moment rekruteert de klinische studie MELPRO (NCT03806816) patiënten, gericht op een steekproef van 100 pasgeborenen., Deze en andere soortgelijke studies zijn onmisbaar voor de toekomstige ontwikkeling van Fase III klinische studies en het daaropvolgende gebruik van melatonine in de dagelijkse klinische praktijk.

Allopurinol

de reden voor het gebruik van allopurinol bij de behandeling van HIE is het remmende effect op xanthine-oxidase, een enzym dat betrokken is bij oxidatieve stress. Bovendien werkt dit medicijn als een vrij ijzerchelator en sequesters hydroxylradicalen.,Uit een preklinisch onderzoek bij rattenpups waarbij de dieren werden ingedeeld bij 1 van de 5 groepen (controlegroep, HI-groep, groep behandeld met hypothermie, groep behandeld met allopurinol en groep behandeld met combinatietherapie) bleek dat 72 uur na de HI-belediging, de combinatietherapiegroep het laagste infarctvolume vertoonde.,

wat de farmacologische eigenschappen betreft, kan allopurinol snel de placenta passeren en therapeutische concentraties bereiken bij pasgeborenen, zoals is aangetoond in een studie bij zwangere vrouwen die 500 mg allopurinol intraveneus kregen toegediend, met aanwijzingen voor optimale concentraties allopurinol 5 minuten later in bloedmonsters van de navelstreng.15 een studie uitgevoerd door van Bel et al., in 1998, dat het potentiële antioxidanteffect bij verstikte pasgeborenen met ernstige HIE analyseerde, bleek dat de intraveneuze toediening van 40 mg/kg allopurinol een vermindering van de vorming van vrije radicalen bereikte.13 echter, een studie later uitgevoerd door Benders et al. in 2006 werden geen verschillen gevonden tussen de met allopurinol behandelde groep en de controlegroep.16 in de conclusies identificeerden deze auteurs de extreme ernst van HIE bij de pasgeborenen in de steekproef als een mogelijke verklaring voor het ontbreken van significante verschillen., Ze veronderstelden ook dat de periode die verstreken was aan de toediening van allopurinol (3–4 uur na reperfusie) te lang kon zijn om gunstige resultaten te bereiken. Met betrekking tot het laatste punt, Gunes et al. dezelfde dosis allopurinol toegediend in de 2 voorgaande studies, maar binnen 2 uur vanaf de geboorte, en vond verbeteringen in de neurologische ontwikkelingsresultaten in de behandelingsgroep.,In dezelfde lijn verhoogde de toediening van intraveneus allopurinol aan moeders tijdens de bevalling van foetussen met hypoxie of beginnende hypoxie de werkzaamheid van de behandeling, waardoor de navelstrengbloedspiegels van proteïne S-100β, een marker voor hersenbeschadiging, werden verlaagd.Een klinische studie onder de naam Effect van Allopurinol voor hypoxisch-ischemisch hersenletsel op neurocognitieve uitkomst (NCT03162653) is momenteel aan de gang om de potentiële therapeutische effecten van toediening van deze enzymremmer in de eerste minuten na de geboorte te beoordelen.,

erytropoëtine

erytropoëtine (EPO) is een cytokine van 30,4 kDa, gesynthetiseerd door de lever tijdens het foetale leven en na de geboorte door de nier en de zich ontwikkelende hersenen, waar het werkt als een groeifactor en neuroprotectief middel.Het gebruik van zowel EPO als recombinant humaan EPO (rhEPO) bij HIE is gebaseerd op de activiteit ervan, door de betrokkenheid van EPO-receptoren aanwezig in neuronen en glia,20 als een krachtig antiapoptotisch middel (stimulerende transcriptie van antiapoptotische genen BCL-2 en BCL-XL), en als ontstekingsremmend en antioxidant.,19,21 naast het neuroprotectieve effect kan EPO herstelprocessen op lange termijn bevorderen, zoals angiogenese, oligodendrogenese en neurogenese.22,23

preklinische studies die het synergetische effect van de combinatie van de toediening van EPO of rhEPO met hypothermie hebben beoordeeld, hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd. In een vergelijkbaar rattenmodel met hypoxisch-ischemische hersenbeschadiging op dag 7 na de geboorte, Fang et al. vonden geen significante neuroprotectieve effecten van hun gecombineerd gebruik.24 echter, in een andere studie uitgevoerd door Fan et al.,, 25 de auteurs merkten wel een licht gunstig effect op de sensorimotorische functie bij de rattenjongen op, hoewel dit verschil niet werd weerspiegeld in de histologische kenmerken van monsters van hersenweefsel.

Studies bij pasgeborenen met HIE hebben aangetoond dat het gebruik van rhEPO veilig is bij doses van 300-2500 IE/kg. Lage doses rhEPO zijn werkzaam gebleken bij patiënten met matige schade en lijken in verband te worden gebracht met een verminderd risico op invaliditeit of overlijden.Hogere doses (tot 2500 IE/kg) kunnen de incidentie van aanvallen en neurologische afwijkingen na 6 maanden verminderen.,

vandaag worden drie fase III klinische onderzoeken uitgevoerd met een geplande rekrutering van in totaal 840 pasgeborenen om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van hoge doses EPO (1000IU/kg) gecombineerd met hypothermie (erythropoëtine voor hypoxische ischemische encefalopathie bij pasgeborenen, NCT03079167; hoge dosis erythropoëtine voor verstikking en encefalopathie, NCT02811263; erythropoëtine voor de behandeling van neonatale hypoxische ischemische encefalopathie, NCT03163589). Het belangrijkste doel van de eerste 2 is het verminderen van 2 jaar mortaliteit of invaliditeit, terwijl de derde zal deze twee resultaten na 1 jaar te beoordelen., We wachten op de resultaten van deze en andere studies om te bepalen of EPO of een van de derivaten daarvan effectief zijn en hoe ze in de klinische praktijk moeten worden gebruikt, waarbij factoren zoals de minimale effectieve dosis, de toedieningsweg, de duur van de behandeling, enz.worden beoordeeld.

stamcellen

het gebruik van stamcellen voor de behandeling van allerlei ziekten, waaronder HIE, is een onderzoeksgebied dat blijft groeien., Deze therapeutische aanpak kan helpen bij het herstellen en regenereren van beschadigd hersenweefsel na de hypoxisch-ischemische belediging door de interactie van stamcellen met immuuncellen in organen ver van de hersenen, zoals de milt, waardoor de immuunrespons/ontstekingsreactie wordt veranderd. Evenzo kan het functionele herstel dat met hun toediening wordt bereikt gedeeltelijk worden verklaard door de interactie van de getransplanteerde cellen en hersenweefsel, met de daaropvolgende productie van groeifactoren waarvan het uiteindelijke effect zou worden weerspiegeld in verhoogde neurogenese en cellulaire proliferatie.,hoewel we nog steeds onze kennis moeten verdiepen om stamcellen als effectieve therapie te kunnen gebruiken, hebben experimentele studies bij dieren aangetoond dat verschillende soorten stamcellen in staat zijn om te overleven in de beschadigde hersenen, te differentiëren in neuronen of glia, te integreren in het doelweefsel en gedragsresultaten gunstig te wijzigen (beoordeeld in Bennet et al.28)., Recente studies hebben gemeld dat de toediening van mesenchymale stamcellen in combinatie met 24 uur koeling bij rattenpups 7 dagen na de geboorte betere resultaten bereikte in vergelijking met beide behandeling in isolatie,29 en hebben ook aangetoond dat hypothermie de therapeutische periode voor toediening van mesenchymale stamcellen uitbreidt tot maximaal 2 dagen na de hypoxisch-ischemische gebeurtenis.,Bovendien kunnen stamcellen de immuunrespons reguleren door hun interacties met effector-immuuncellen in organen ver van de hersenen, zoals de milt, waarvan bekend is dat de mobilisatie de ontstekingsreactie en ischemische schade in de onvolgroeide hersenen kan verergeren, waardoor hun neuroprotectief effect wordt versterkt.,31,32

stamceltherapie, alleen of in combinatie met therapeutische hypothermie, is een veelbelovend onderzoeksgebied dat nog steeds klinische studies vereist om onder andere het meest effectieve type stamcellen en de optimale dosering en duur van de behandeling te bepalen om de best mogelijke behandelingsresultaten te verkrijgen.,28 een van de projecten die momenteel aan de gang zijn in de rekruteringsfase (studie van HCT-MSC bij pasgeborenen met matige of ernstige HIE, NCT03635450) omvat 6 zuigelingen geboren op een zwangerschapsleeftijd van 36 of meer weken met matige tot ernstige HIE te behandelen met hypothermie en 2 intraveneuze doses van mesenchymale stromale cellen afgeleid van navelstrengweefsel (hCT-MSC). De belangrijkste doelstellingen van deze fase I studie zijn het beoordelen van de veiligheid van hCT-MSC en het analyseren van overleving en neurologische ontwikkelingsresultaten bij deelnemers na respectievelijk 6 en 16 maanden., Een andere fase I studie (NCT00593242) behaalde veelbelovende resultaten met de autologe transplantatie van navelstrengbloedcellen, waarbij 74% van de pasgeborenen die stamcellen kregen, overleefden met scores van 85 of hoger in de Bayley schalen vergeleken met 41% van de pasgeborenen die alleen met koeling werden behandeld.

N-acetylcysteïne

N-acetylcysteïne (NAC) is een voorloper van cysteïne die vrije radicalen wegvaagt en betrokken is bij de instandhouding van glutathion34,waardoor oxidatieve stress wordt gereguleerd., Bewijs uit diermodellen toonde een grotere afname van het herseninfarctvolume aan bij dieren behandeld met een combinatie van NAC en hypothermie in vergelijking met dieren behandeld met slechts één van deze interventies. Bovendien vertoonden dieren die met combinatietherapie werden behandeld vergelijkbare resultaten in reflexen en schade aan witte stof als in de controlegroep.Aangezien de toediening tijdens de zwangerschap geen teratogene effecten heeft en de placenta kan passeren,wordt NAC 36 beschouwd als een van de meest veelbelovende therapeutische middelen voor toekomstig gebruik in neonatale intensive care-eenheden., Voor zover wij weten zijn tot op heden echter geen klinische proeven ontworpen om het gebruik ervan bij de behandeling van HIE te beoordelen, en het beschikbare bewijsmateriaal is beperkt tot proeven met betrekking tot intra-amniotische ontsteking, chorioamnionitis of respiratory distress syndrome.

edelgassen

edelgassen zoals xenon en radon vertonen neuroprotectieve effecten in diermodellen van neonatale HI. Talrijke studies hebben de mogelijkheid van het gebruik van xenon als therapeutisch middel geanalyseerd (voor een overzicht van het bewijs, zie het artikel van Lobo et al.,37) wegens zijn capaciteit om excitotoxicity na een belediging van HI door de modulatie van NMDA glutamaatreceptoren te verminderen.38,39

in het multicenter klinisch onderzoek Total Body hypothermie plus Xenon (TOBY-Xe) werd xenongas gebruikt in combinatie met hypothermie bij een monster van 92 zuigelingen geboren tussen 36 en 43 weken zwangerschap., Hoewel er geen significante verschillen tussen de groepen werden gevonden 40, met het doel om meer gedetailleerde informatie te krijgen over enkele variabelen die van invloed kunnen zijn geweest op de resultaten van de behandeling met dit edelgas, zoals de dosering of de duur ervan, is er momenteel een Fase II klinische studie aan de gang (Coolxenon3 studie, NCT02071394).,

aan de andere kant zijn er tot op heden geen klinische onderzoeken met argon geweest, maar er is aangetoond dat argon de resultaten van koeling verbetert in termen van de N-acetyl-aspartaat/lactaatmarker, die in verband is gebracht met verhogingen van de gemiddelde celdoodwaarden en de ontwikkeling van neurologische gevolgen bij aangetaste pasgeborenen.41 deze veelbelovende resultaten, samen met zijn hogere biologische beschikbaarheid en lagere kosten in vergelijking met xenon, maken argon een molecuul met een hoog potentieel voor bank aan bed vertaling in de behandeling van HIE.,

conclusies

het bereiken van een effectieve behandeling voor HIE is een van de grote uitdagingen waarmee de moderne geneeskunde wordt geconfronteerd. Om deze reden worden er al jaren aanzienlijke inspanningen geleverd om de mechanismen te analyseren die leiden tot hersencelbeschadiging na perinatale verstikking met als doel effectieve behandelingen te ontwikkelen om deze te blokkeren. Op dit moment proberen kinderartsen en neurowetenschappers nieuwe verbindingen te ontwikkelen die in synergie met hypothermie zouden kunnen werken met als doel de neurologische gevolgen van HIE tot een minimum te beperken., Aan de andere kant zijn recente studies begonnen seksualiteit op te nemen onder de variabelen waarmee rekening moet worden gehouden bij de behandeling van HIE, aangezien dimorfe seksuele verschillen zijn gevonden zowel in de mechanismen van letsel (in experimentele modellen vertoonden vrouwelijke dieren Grotere geheugentekorten, terwijl mannelijke dieren een grotere gevoeligheid voor oxidatieve stress vertoonden) als in de routes van de verschillende behandelingen in kwestie., Ondanks de veelbelovende vooruitgang die met het gebruik van melatonine of samenstellingen zoals EPO wordt gemaakt, zijn preklinische studies nog nodig om de werkingsmechanismen van deze molecules verder te verduidelijken, en klinische proeven met grotere steekproeven zijn nodig om de optimale dosering en Wijzen van toediening van deze en andere behandelingen te bepalen.

financiering

De studie werd ondersteund door een subsidie van de UPV/EHU als onderdeel van het financieringsprogramma van de onderzoeksgroep van de universiteit (GIU 17/018).

belangenconflicten

De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.

---