Ind-Enabling Studies
een active Investigational New Drug (Ind) applicatie is vereist door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voordat studies bij mensen kunnen worden uitgevoerd. Voor nieuwe geneesmiddelen en zelfs de meeste vervolgproducten (naast generieke geneesmiddelen) moeten de resultaten van bepaalde niet-klinische studies, bekend als IND-enabling studies, samen met de IND worden ingediend om het gebruik van geneesmiddelen voor onderzoek bij mensen te ondersteunen., IND-enabling studies help:
- voorspel potentiële veiligheidsrisico ‘ s
- laat schatting van veilige startdoses en dosisbereiken voor klinische studies
- identificeren van belangrijke parameters voor monitoring
Wat zijn Ind-Enabling Studies?
IND-enabling studies omvatten in vitro en in vivo beoordelingen die helpen de farmacologische en toxicologische eigenschappen van een geneesmiddel te bepalen. Dit omvat de afhankelijkheid van DOSIS en blootstelling en de omkeerbaarheid van toxische effecten.,
relevante regulatory guidances omvat International Council for Harmonisation (ICH) M3 (R2)” Nonklinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals “en Ich S6 en S6 Addendum” Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, ” die zijn goedgekeurd door de FDA.,
IND-enabling studies beoordelen:
- farmacodynamiek en veiligheidsfarmacologie
- farmacokinetiek, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) en radioactief gelabelde massabalansstudies
- Toxicologie, inclusief enkelvoudige dosis, herhaalde dosis, reproductieve en ontwikkelingstoxiciteit en genotoxiciteitsstudies
aanvullende studies, zoals immunotoxiciteit en lokale tolerantie studies, kunnen ook nodig zijn om initiële onderzoeken bij mensen mogelijk te maken, afhankelijk van het geneesmiddel toedieningsweg en indicatie.,
ten slotte, hoewel IND-enabling studies initiële studies bij mensen ondersteunen, is dit niet het einde van niet-klinische ontwikkeling. Integendeel, de meeste ontwikkelingsprogramma ‘ s vereisen aanvullende, vaak langdurige, niet-klinische studies om het potentieel voor toxiciteit op lange termijn (inclusief carcinogeniteit) te karakteriseren. Juveniele dierstudies kunnen ook nodig zijn voordat het geneesmiddel kan worden toegediend aan pediatrische patiënten.
welke Ind-Studies zijn nodig?,
farmacologie
IND-enabling safety farmacologische studies beoordelen de effecten van een geneesmiddel op het cardiovasculaire, centrale zenuwstelsel en ademhalingsstelsel bij dieren. Primaire farmacodynamische studies zijn over het algemeen ook opgenomen om de therapeutische effecten van het geneesmiddel te bepalen, met inbegrip van de relatie met DOSIS en/of blootstelling.
Farmacokinetische (PK)
p > PK-beoordelingen die de IND mogelijk maken, omvatten doorgaans in vitro metabolisme-en plasma-eiwitbindingsstudies, evenals systemische blootstellingsstudies bij dezelfde soort en toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses., Terwijl deze studies over het algemeen voldoende zijn voor het ondersteunen van initiële menselijke proeven, worden de aanvullende studies om ADME, drug-druginteractie, en metabolite het profileren te karakteriseren vaak vereist voorafgaand aan het uitvoeren van latere fase klinische studies. De benodigde hoeveelheid informatie hangt gedeeltelijk af van de ontwikkelingsfase en de opzet van het voorgestelde klinische onderzoek.
Toxicologie
De IND-die toxicologie mogelijk maakt, kan zowel onderzoek naar acute toxiciteit (enkelvoudige dosis) als toxiciteitsonderzoek bij herhaalde toediening omvatten., Acute toxiciteitsstudies worden over het algemeen uitgevoerd bij twee zoogdiersoorten (één niet-knaagdier), waarbij gebruik wordt gemaakt van de klinische toedieningsweg en een parenterale route (bv. intraveneus of subcutaan). Voor deze onderzoeken moeten dosisniveaus worden gekozen die het mogelijk maken een maximaal getolereerde dosis (MTD) en een niveau zonder waargenomen bijwerkingen (NOAEL) te bepalen. Deze parameters zijn belangrijk voor het voorspellen van de veiligheid bij de mens en voor de selectie van de klinische dosis.
Acute toxiciteitsstudies kunnen het primaire IND-onderzoek zijn, maar worden vaak gecombineerd met toxiciteitsstudies met herhaalde doses., Studies met herhaalde toediening zijn opgezet met een vergelijkbare duur en toedieningsweg als de voorgestelde klinische studie.
deze onderzoeken moeten overeenkomen met of langer duren dan de duur van de behandeling van het voorgestelde klinische onderzoek bij de mens. Dosisniveaus en doseringsschema ‘ s dienen zodanig te worden gekozen dat de waargenomen blootstellingen (Cmax en AUC) bij niet-klinische diersoorten de verwachte klinische blootstellingen voldoende dekken.
om het mutagene potentieel van een geneesmiddel voor onderzoek te bepalen, wordt een genmutatietest (bijv. Ames-test) uitgevoerd ter ondersteuning van klinische onderzoeken met enkelvoudige doses., Aanvullende beoordelingen van chromosomale schade worden uitgevoerd om klinische studies met herhaalde doses te ondersteunen. Vóór Fase 2 moet een volledige genotoxiciteitstest worden uitgevoerd.
afhankelijk van het geneesmiddel, het werkingsmechanisme, de indicatie en andere overwegingen kunnen andere toxiciteitsstudies worden uitgevoerd en bij de initiële IND-aanvraag worden ingediend. Deze kunnen Reproductietoxiciteit (bijv. embryo-foetale toxiciteit), immunotoxiciteit, fototoxiciteit, en misbruik aansprakelijkheid testen omvatten. Lange termijn carcinogeniciteitsstudies worden doorgaans uitgevoerd na de initiële IND-indiening.,
conclusies
IND-enabling studies worden uitgevoerd om potentiële toxiciteitsrisico ‘ s voorafgaand aan studies bij de mens te evalueren en om de startdoses voor klinische studies te schatten. Belangrijke IND-ondersteunende studies omvatten farmacologie, farmacokinetiek en toxicologie beoordelingen.
een volledig IND-activeringsprogramma is afhankelijk van de klasse van het geneesmiddel, de toedieningsroute, de geplande indicatie en de geplande duur van de behandeling.
voor meer informatie kunt u contact opnemen om de belangrijkste aspecten van een niet-klinisch, IND-enabling programma te bespreken met een van onze experts.,
download Blog als PDF
neem contact met ons op