Database delle malattie rare (Italiano)
L’eritrocheratoderma è tipicamente causato da varianti patogene (mutazioni) in uno qualsiasi dei geni noti o un gene non ancora identificato. Queste condizioni possono verificarsi a caso (cioè, nuova mutazione spontanea) o essere ereditate in un modello autosomico dominante o autosomico recessivo.
I disturbi genetici dominanti si verificano quando è necessaria solo una singola copia di un gene non funzionante per causare una particolare malattia. Il gene non funzionante può essere ereditato da entrambi i genitori o può essere il risultato di un gene mutato (modificato) nell’individuo affetto., Il rischio di passare il gene non funzionante da un genitore affetto a una prole è del 50% per ogni gravidanza. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.
I disturbi genetici recessivi si verificano quando un individuo eredita un gene non funzionante da ciascun genitore. Se un individuo riceve un gene funzionante e un gene non funzionante per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia, ma di solito non mostrerà sintomi. Il rischio per due genitori portatori di passare entrambi il gene non funzionante e, quindi, avere un bambino affetto è del 25% con ogni gravidanza., Il rischio di avere un bambino che è un portatore, come i genitori, è del 50% con ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere geni funzionanti da entrambi i genitori è del 25%. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.
Recenti ricerche hanno dimostrato che l’eritrocheratoderma può avere diverse cause e può essere una caratteristica di una varietà di disturbi genetici della pelle. I tipi di eritrocheratoderma sono stati classificati come segue in base a cause genetiche.,osomal recessiva erythrokeratoderma
- PERIOPTER (periorificial e ptychotropic erythrokeratoderma) sindrome; erythrokeratodermawith trombocitopenia – KDSR gene
- PERP-correlati autosomica recessiva (eritro)keratoderma – PERP gene
Informazioni su specifici geni causali:
Connessina geni
Erythrokeratodermia variabilis et progressiva: GJB3, GJB4, GJA1
La causa di fondo della malattia autosomica dominante ereditato EKVP è di varianti di sequenza (mutazioni) in uno dei diversi connessina geni (GJB3, GJB4, GJA1), che producono componenti di gap junction canali., I canali di giunzione Gap delle cellule vicine sono assemblati da emicanali che si accumulano sulle membrane cellulari nei punti di contatto cellula-cellula e si connettono con un altro per consentire il rapido scambio di ioni e piccole molecole. I canali di giunzione gap e gli emicanali svolgono un ruolo importante per il controllo del volume cellulare, per una risposta sincronizzata delle cellule agli stimoli e durante la crescita e lo sviluppo., Le varianti di sequenza che causano malattie su una copia di un gene della connessina hanno un effetto tossico di guadagno di funzione, portando alla morte delle cellule necrotiche a causa della funzione emicanale aumentata come mostrato per GJB3 e / o interferiscono negativamente con la funzione di altre connessine trovate negli strati superiori della pelle (epidermide). Molto raramente si osservano varianti missense in entrambe le copie del gene GJB3.
Loricrin gene
Loricrin keratoderma: LOR
Le caratteristiche PSEK-like fanno parte dello spettro clinico del loricrin keratoderma causato da una variante di sequenza (mutazione) nel gene loricrin (LOR)., Gli individui con cheratoderma loricrin hanno cheratoderma palmoplantare generalizzato con un modello di superficie simile a nido d’ape e possono sviluppare bande di costrizione circolari sulle loro cifre (il cosiddetto “cheratoderma palmoplantare mutilante”). Gli individui in due di queste famiglie avevano anche caratteristiche tipiche di PSEK con placche rosse e ispessite ben delimitate sulle estremità. Alcuni altri individui con cheratoderma loricrin sono nati con una membrana di collodio e avevano arrossamento generalizzato e desquamazione simile ittiosi congenita., Il cheratoderma di Loricrina è ereditato in modo autosomico dominante e causato da piccole delezioni/inserzioni nucleotidiche su una copia del gene LOR, che spostano il telaio di lettura e creano una proteina con caratteristiche strutturali e biochimiche significativamente alterate, portando al suo accumulo nel nucleo dei cheratinociti.,
Gene della via di sintesi della ceramide KDSR
Eritrocheratoderma autosomico recessivo con o senza trombocitopenia; Sindrome periottrica (eritrocheratoderma periorificiale e pticotropico): KDSR
L’eritrocheratoderma correlato a KDSR ha un ampio spettro di caratteristiche cutanee di gravità variabile, con o senza compromissione della funzione piastrinica (trombocitopenia). La maggior parte degli individui segnalati presentati alla nascita con arrossamento generalizzato, ispessita, pelle tesa (membrana di collodio) o gravi caratteristiche di ittiosi arlecchino., Altri avevano solo un coinvolgimento localizzato con placche rosse, ispessite e squamose nella zona del pannolino, o sviluppato pelle ispessita su palme e suole tra 1-2 anni di età. Segno distintivo di questa forma di eritrocheratoderma sono nettamente delimitate, rosso, ispessita, verrucosa (verruca) o placche squamose o striature lineari sulle guance, mento, naso, intorno agli occhi, bocca, e le regioni genitali e anali, così come cheratoderma palmoplantare. Raramente è stato osservato un coinvolgimento cutaneo più esteso su braccia, gambe e busto., Almeno la metà degli individui segnalati ha sviluppato già durante l’infanzia una conta piastrinica ridotta (trombocitopenia), che è persistente e talvolta progressiva, con conseguente facile ecchimosi o sanguinamenti. Questo disturbo è ereditato in modo autosomico recessivo ed è causato da varianti di sequenza su entrambe le copie del gene KDSR. KDSR codifica un enzima coinvolto nella sintesi di lipidi complessi (ceramidi) nella pelle e nel midollo osseo., Le varianti genetiche che causano malattie compromettono l’attività enzimatica e portano alla biosintesi difettosa degli acilceramidi, causando così caratteristiche cutanee e riduzione del numero e della funzione piastrinica.
Transient receptor potenziali gene del canale del TRPM4
Autosomica dominante PSEK: TRPM4
In tre estranei famiglie Cinesi, classica presentazione di PSEK con ipercheratosi keratoderma trasgredire per il dorso dei piedi, caviglie e gambe, e fisso, la sharp definite placche intorno alla bocca, occhi e genitali è stata riportata in associazione con la malattia-causanti varianti in TRPM4 gene., Questo gene codifica un canale transient Receptor Potential (TRP) che risponde a vari stimoli chimici e fisici mediando l’afflusso di cationi, come gli ioni potassio e sodio, nelle cellule della pelle. Hanno dimostrato di essere regolatori della proliferazione e della differenziazione dei cheratinociti. Le varianti di sequenza riportate hanno un effetto di guadagno di funzione e aumentano l’attività basale e il potenziale di membrana dei canali cationici, che a sua volta promuove la proliferazione cellulare. Il disturbo è ereditato in un modello autosomico dominante con una tendenza alla remissione spontanea dopo la pubertà.,
Gene di allungamento degli acidi grassi a catena molto lunga ELOVL4
Atassia spinocerebellare-eritrocheratoderma (SCA34): ELOVL4
L’atassia spinocerebellare e l’eritrocheratoderma (tipo Giroux-Barbeau; OMIM 133190) è una forma molto rara di atassia originariamente descritta in una grande famiglia franco-canadese. Gli individui affetti si manifestano durante l’infanzia con chiazze eritematose simmetriche, ben delimitate e fugaci e placche scalanti o ipercheratotiche sul dorso delle mani e dei piedi e sugli arti., Mentre le lesioni cutanee scompaiono nella terza decade di vita, l’atassia progressiva dell’andatura dovuta all’atrofia cerebellare si manifesta nella quarta e quinta decade. Il sequenziamento dell’esoma ha scoperto una variante missense patogena (p. L168F) nel gene ELOVL4 che si co-segrega completamente con il disturbo e sembra avere un effetto negativo dominante. Altre varianti missense sono state riportate in altre famiglie, alcune con atassia ma senza risultati cutanei., Le varianti di perdita di funzione su una copia del gene ELOVL4 causano la degenerazione maculare isolata degli occhi, mentre la completa perdita di questo enzima a causa di varianti su entrambe le copie di ELOVL4 sono state associate a ittiosi, disabilità intellettiva e tetraplegia spastica, simile alla sindrome autosomica recessiva neuro-ittiosi Sjoegren-Larsson. ELOVL4 codifica un enzima della famiglia elongasi responsabile dell’allungamento degli acidi grassi a catena molto lunga, che sono cruciali per la formazione di lipidi complessi nella pelle, nella retina e nel SNC.,
Desmosomiale gene PERP
Autosomica dominante o recessiva (eritro) keratoderma: PERP
Un individuo con la generalizzata arrossamento ispessimento (ipercheratosi) della pelle, gravi ipercheratosi keratoderma con spessore delle placche su punti di pressione, e lanoso capelli ha dimostrato di avere una perdita-di-funzione di variante su entrambe le copie del PERP gene (trasmissione autosomica recessiva). Più frequentemente, sono state osservate varianti di troncamento proteico su una copia di questo gene, causando una diversa presentazione clinica coerente con la sindrome di Olmsted., Gli individui affetti hanno sviluppato cheilite, placche rosse, spesse e squamose intorno alla bocca e alle orecchie esterne, su glutei, inguine e addome e cheratoderma palmoplantare che si estende fino al dorso di mani, piedi, polsi e caviglie (PPK transgrediente). Inoltre, le unghie erano ispessite e i capelli erano lanosi o ricci e gialli. Il gene PERP codifica per un fattore di trascrizione e un mediatore di apoptosi che è anche un componente proteico dei desmosomi e di altre giunzioni cellulari., Le varianti che causano malattie provocano probabilmente desmosomi immaturi, ridotta adesione cellula-cellula in risposta allo stress meccanico e all’iperproliferazione dell’epidermide.
Desmoplakin gene
Eritrokeratodermia-cardiomiopatia (EKC) sindrome – DSP
Eritrokeratodermia associata a cardiomiopatia si manifesta inizialmente o dopo la nascita come eritrokeratoderma generalizzato con addensamento, desquamazione e screpolature della pelle su palme e suole e occasionalmente papule ipercheratotiche., Il disturbo coinvolge anche altri tessuti ectodermici, come evidenziato da capelli radi o assenti, distrofia delle unghie, difetti dello smalto con carie diffusa, voce rauca e fotofobia con opacità corneali che portano a compromissione della vista. Le lesioni cutanee sono molto pruriginose (prurito) e non rispondono agli steroidi orali e al trattamento antistaminico. Non vi è il fallimento di prosperare, e nella prima infanzia i bambini affetti sviluppano progressiva, ventricolare sinistra cardiomiopatia dilatativa che può essere fatale., Questo disturbo è causato da varianti missense specifiche e sporadiche nel gene DSP, che introducono ciascuno un residuo di prolina nella ripetizione spettrale 6 (SR6) di desmoplakin., Desmoplakin è un’abbondante desmosomiale proteine in pelle e di cuore responsabile della corretta adesione cellula-cellula, e molte altre varianti di sequenza hanno dimostrato di causare malattia autosomica dominante o recessiva autosomica disturbi che coinvolgono la pelle, il cuore, o entrambi, come capelli lanosi, ipercheratosi keratoderma e cardiomiopatia (Carvajal syndrome), letale acantolitiche epidermolisi bollosa, striato ipercheratosi keratoderma, o cardiomiopatia aritmogena (ARVC).,
Altri geni non ancora identificati
Non tutti gli individui con caratteristiche di eritrocheratoderma hanno cambiamenti di sequenza causali nel gene epidermico discusso sopra, e sono necessarie ulteriori ricerche per identificare e confermare le specifiche mutazioni genetiche che causano l’eritrocheratoderma e per determinare i meccanismi sottostanti esatti coinvolti nello sviluppo del disturbo.