MEDSAFE
Gepubliceerd: September 2012
PML: EEN Zeldzame, maar Ernstige Ziekte
Voorschrijver Update 33(3): 21-23
September 2012
Gezamenlijk opgesteld door Medsafe en de Australische Therapeutic Goods Administration
Immunomodulerende geneesmiddelen zijn uitgegroeid tot een klasse van geneesmiddelen geassocieerd met de ontwikkeling van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
bewustzijn van risicofactoren en vroegtijdige herkenning van symptomen is belangrijk, aangezien een vroege diagnose de prognose waarschijnlijk zal verbeteren1.
Wat is PML?,
PML is een zeldzame, maar vaak fatale demyeliniserende aandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). PML wordt veroorzaakt door lytische infectie van oligodendrocyten en astrocyten resulterend in meerdere gebieden van demyelinisatie in het CNS.
PML laesies zijn typisch asymmetrische gedemyelineerde plaquegebieden met onregelmatige randen, omgeven door macrofagen en onregelmatige astrocyten met grote, meervoudige kernen2. Bij magnetic resonance imaging (MRI) vertonen de laesies gewoonlijk geen oedeem, massaleffect of gadoliniumversterking, wat gebruikelijk is bij multiple sclerose2.,
patiënten met PML kunnen verschillende symptomen hebben, waaronder spierzwakte, zintuiglijk tekort, cognitieve disfunctie, taalstoornis en/of coördinatie en moeilijkheden bij het lopen3.
wat veroorzaakt PML?
PML wordt veroorzaakt door een humaan polyomavirus, het JC-virus. Het virus is vernoemd naar de patiënt van wie het virus oorspronkelijk werd gekweekt, John Cunningham. Ongeveer 50% van de wereldbevolking is besmet met het virus tegen de tijd dat ze de leeftijd van 20 jaar bereiken, hoewel de meesten asymptomatisch blijven4., Na een initiële virusinfectie blijft het virus rustig in de nieren, het beenmerg en het lymfoïde weefsel3.
bij immuungecompromitteerde personen kan het rustige virus reactiveren, de bloedstroom binnendringen en vervolgens het CZS binnendringen, waar het oligodendrocyten en astrocyten infecteert. De besmetting van deze cellen leidt tot celdood, en de resulterende demyelination produceert de neurologische tekens en symptomen van PML5.,
virussen geïsoleerd uit de hersenen van individuen met PML hebben een genomische herschikking in het regulerende gebied die niet wordt aangetroffen in de stammen die verantwoordelijk zijn voor de initiële infectie4, 5.
Wat zijn de risicofactoren?
patiënten die immuunsuppressie hebben of een storing van het immuunsysteem hebben, hebben een hoger risico op het ontwikkelen van PML. Cel-gemedieerde immuniteitswanorde zijn de belangrijkste immunologische wanorde die individuen voor de ontwikkeling van pml4 predisponeren.,
PML gevallen zijn gemeld bij patiënten met HIV, lymfoproliferatieve aandoeningen, maligniteiten, patiënten die immunosuppressieve therapie kregen na transplantatie van vaste organen en bij reumatische aandoeningen zoals systemische lupus erythematosus6, 7.
immunosuppressieve geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met PML omvatten cyclofosfamide, corticosteroïden, mycofenolaatmofetil en monoklonale antilichamen waaronder natalizumab (Tysabri), rituximab (Mabthera) en alemtuzumab (MabCampath)8.
Hoe wordt PML gediagnosticeerd?,de diagnose
dient te worden overwogen bij elke patiënt met risicofactoren die progressieve neurologische tekenen of symptomen vertoont en bij wie MRI-aanwijzingen bestaan voor meerdere karakteristieke laesies. De vroege tekenen van PML houden vaak verband met cognitieve dysfunctie, die zich manifesteren als mentale traagheid, desoriëntatie en gedragsveranderingen2. Motorische en sensorische stoornissen, gekenmerkt door gebrek aan coördinatie, loopstoornis, ataxie, hemiparese of visuele defecten, kunnen ook worden waargenomen op het moment van presentatie2. Epileptische aanvallen, taalproblemen en hoofdpijn kunnen voorkomen, maar komen minder vaak voor., Deze tekenen en symptomen ontwikkelen zich in de loop van een paar weken en de dood kan weken tot maanden na de diagnose optreden.
de diagnose kan worden bevestigd door detectie van JC-virus DNA of eiwitten door in situ hybridisatie of immunohistochemie op een hersenbiopsie monster, of door detectie van JC-virus DNA in de CSF door kwantitatieve pcr3. Nochtans, sluit een negatief PCR resultaat de diagnose van PML, in het bijzonder vroeg in de ziekte niet uit.
hoeveel gevallen zijn er gemeld?
een zoekopdracht in de databases voor ongewenste voorvallen in Australië en Nieuw-Zeeland vond 27 meldingen van PML (Tabel 1)., Veel van deze meldingen hadden meerdere risicofactoren, waaronder eerdere of gelijktijdige immunosuppressietherapieën, onderliggende ziekte en chemotherapie. De meeste meldingen werden geassocieerd met de monoklonale antilichamen, rituximab en natalizumab. Dit kan echter te wijten zijn aan een grotere bewustwording van PML in combinatie met deze specifieke geneesmiddelen.
Tabel 1: Australische en Nieuw-Zeelandse meldingen van PML geassocieerd met immunomodulerende geneesmiddelen tot juni 2012
| geneesmiddel | No., of reports |
|---|---|
| Rituximab* | 13 |
| Natalizumab | 12 |
| Alemtuzumab | 1 |
| Cyclophosphamide* | 1 |
| Prednisolone* | 1 |
| Mycophenolate mofetil# | 1 |
| Tacrolimus# | 1 |
| Dexamethasone# | 1 |
*Co-suspect medicines in one report
#Co-suspect medicines in one report
How is PML treated?,
verbeterde overlevingskans wordt geassocieerd met vroege diagnose, jongere leeftijd bij diagnose en als de ziekte beperkt is tot één hersenkwab1.
De huidige behandeling van PML is beperkt en is over het algemeen ondersteunend van aard. De huidige behandelingsstrategie voor PML bij HIV-negatieve patiënten bestaat erin de adaptieve immuunrespons van de gastheer te herstellen door de immunosuppressie te stoppen of te verminderen3. Er zijn momenteel geen specifieke antivirale geneesmiddelen voor het JC-virus.
herstel van het immuunsysteem kan het immuunreconstitutiesyndroom (IRIS) activeren., Bij HIV-negatieve patiënten met PML-IRIS is de huidige behandeling corticosteroïden om de inflammatoire respons te verminderen3.
belangrijke berichten
- PML is een zeldzame maar potentieel fatale ziekte.
- patiënten met een aangetast immuunsysteem als gevolg van immunomodulerende geneesmiddelen of ziekten lopen het risico om PML te ontwikkelen.
- een diagnose van PML dient overwogen te worden voor elke patiënt met risicofactoren die progressieve neurologische tekenen of symptomen vertoont. een vroege diagnose wordt geassocieerd met een verbeterde overlevingskans.,
- Vermeersch P, Kappos L, Gold R, et al. 2011. Klinische resultaten van natalizumab-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie.Neurologie 76: 1697-704.
- Major EO. 2010. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie bij patiënten op immunomodulerende therapieën. Annual Review Of Medicine 61: 35-47.
- Tan CS, Koralnik IJ. 2010. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie en andere aandoeningen veroorzaakt door JC-virus: klinische kenmerken en pathogenese.Lancet Neurology 9: 425-37.
- Berger JR, Khalili K. 2011., De pathogenese van progressieve multifocale leuko-encefalopathie. Discovery Medicine 12: 495-503.
- Tyler KL. 2010. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie: kunnen we het risico verminderen bij patiënten die biologische immunomodulerende therapieën krijgen? Annalen van Neurologie 68: 271-4.
- Molloy ES, Calabrese LH. 2009. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie: een nationale schatting van de frequentie in systemische lupus erythematosus en andere reumatische aandoeningen. Artritis en reuma 60: 3761-5.
- Holman RC, Torok TJ, Belay ED, et al. 1998., Progressieve multifocale leuko-encefalopathie in de Verenigde Staten, 1979-1994: verhoogde mortaliteit geassocieerd met HIV-infectie. Neuroepidemiology 17: 303-9.
- Piccinni C, Sacripanti C, Poluzzi E, et al. 2010. Sterkere associatie van geneesmiddelgeïnduceerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) met biologische immunomodulerende middelen. European Journal of Clinical Pharmacology 66: 199-206.