Microbiologie

Zoals besproken in de Cellulaire Afweer, major histocompatibility complex (MHC) zijn moleculen die op het oppervlak van gezonde cellen, waardoor zij als normaal en “zelf” te natural killer (NK) cellen., MHC molecules spelen ook een belangrijke rol in de presentatie van buitenlandse antigenen, die een kritieke stap in de activering van T cellen en dus een belangrijk mechanisme van het aanpassingsimmuunsysteem zijn.

Major histocompatibility Complex moleculen

Het major histocompatibility complex (MHC) is een verzameling genen die coderen voor MHC-moleculen die worden aangetroffen op het oppervlak van alle kerncellen van het lichaam. In mensen, worden de MHC genen ook bedoeld als menselijke leukocytantigeen (HLA) genen., De rijpe rode bloedcellen, die een kern missen, zijn de enige cellen die geen MHC molecules op hun oppervlakte uitdrukken.

Er zijn twee klassen van MHC-moleculen betrokken bij adaptieve immuniteit, MHC I en MHC II (figuur 1). MHC I molecules worden gevonden op alle kerncellen; zij presenteren normale zelf-antigenen evenals abnormale of nietzelf ziekteverwekkers aan de effector T cellen betrokken bij cellulaire immuniteit. In tegenstelling, worden de molecules MHC II slechts gevonden op macrophages, dendritische cellen, en de cellen van B; zij presenteren abnormale of niet zelf ziekteverwekkerantigenen voor de aanvankelijke activering van de cellen van T.,

beide typen MHC-moleculen zijn transmembraanglycoproteïnen die als dimeren in het cytoplasmatisch membraan van cellen samenkomen, maar hun structuren zijn heel verschillend. MHC I-moleculen zijn samengesteld uit een langere α-eiwitketen gekoppeld aan een kleiner β2-microglobuline-eiwit, en alleen de α-keten overspant het cytoplasmatisch membraan. De α-keten van het MHC I-molecuul vouwt zich in drie afzonderlijke domeinen: α1, α2 en α3. De moleculen MHC II zijn samengesteld uit twee eiwitketens (een α en een β-keten) die in lengte ongeveer gelijkaardig zijn., Beide kettingen van de molecule MHC II bezitten delen die het plasmamembraan overspannen, en elke kettingvouwen in twee afzonderlijke domeinen: α1 en α2, en β1, en β2. Om abnormale of niet-zelf-antigenen aan cellen van T voor te stellen, hebben MHC molecules een spleet die als antigeen-bindende plaats dichtbij het “hoogste” (of buitenste) gedeelte van MHC-I of MHC-II dimeer dient. Voor MHC I wordt de spleet van de antigeen-binding gevormd door de α1-en α2-domeinen, terwijl voor MHC II de spleet wordt gevormd door de α1-en β1-domeinen (figuur 1).

figuur 1., MHC I wordt gevonden op alle kernlichaamscellen, en MHC II wordt gevonden op macrofagen, dendritische cellen, en B-cellen (samen met MHC I). De antigeenbindingssleuf van MHC I wordt gevormd door de domeinen α1 en α2. De antigeen-bindende spleet van MHC II wordt gevormd door domeinen α1 en β1.

antigeen-presenterende cellen (Apc ‘ s)

alle kerncellen in het lichaam hebben mechanismen voor het verwerken en presenteren van antigenen in combinatie met MHC-moleculen., Dit signaleert het immuunsysteem, erop wijzend of de cel normaal en gezond is of met een intracellular ziekteverwekker besmet. Nochtans, hebben slechts macrophages, dendritische cellen, en de cellen van B de capaciteit om antigenen specifiek voor het activeren van cellen van T te presenteren; om deze reden, worden deze types van cellen soms bedoeld als antigeen-presenterende cellen (APCs).

hoewel alle Apc ‘ s een vergelijkbare rol spelen in adaptieve immuniteit, zijn er enkele belangrijke verschillen om rekening mee te houden., Macrofagen en dendritische cellen zijn fagocyten die ziekteverwekkers opnemen en doden die de eerstelijnsbarrières (d.w.z., huid en slijmvliezen) binnendringen. B cellen, anderzijds, functioneren niet als fagocyten maar spelen een primaire rol in de productie en secretie van antilichamen. Bovendien, terwijl macrofagen en dendritische cellen ziekteverwekkers herkennen door niet-specifieke receptorinteracties (bijv.,, PAMPs, tol-als receptoren, en receptoren voor opsonizing aanvulling of antilichaam), B-cellen interageren met buitenlandse ziekteverwekkers of hun vrije antigenen gebruikend antigeen-specifieke immunoglobulin als receptoren (monomere IGD en IgM). Wanneer de immunoglobulinereceptoren aan een antigeen binden, internaliseert de cel van B het antigeen door endocytose alvorens het antigeen aan de cellen van T te verwerken en te presenteren.

antigeenpresentatie met MHC II-moleculen

Figuur 2. Een dendritische cel fagocytose een bacteriële cel en brengt het in een fagosome., Lysosomes smelten met phagosome om tot een phagolysosome te leiden, waar antimicrobial chemische producten en enzymen de bacteriële cel afbreken. De proteasen verwerken bacteriële antigenen, en de meest antigenic epitopes worden geselecteerd en op de oppervlakte van de cel samen met MHC II molecules voorgesteld. De cellen van T herkennen de gepresenteerde antigenen en worden zo geactiveerd.

MHC II-moleculen worden alleen gevonden op het oppervlak van Apc ‘ s., Macrofagen en dendritische cellen gebruiken soortgelijke mechanismen voor de verwerking en presentatie van antigenen en hun epitopen in associatie met MHC II; B cellen gebruiken iets andere mechanismen die verder zullen worden beschreven in B lymfocyten en humorale immuniteit. Voor nu, zullen we ons richten op de stappen van het proces als ze betrekking hebben op dendritische cellen.

nadat een dendritische cel een ziekteverwekkercel herkent en zich daaraan hecht, wordt de ziekteverwekker geïnternaliseerd door fagocytose en bevindt hij zich aanvankelijk in een fagosoom., Lysosomes die antimicrobial enzymen en chemische producten bevatten fuseren met phagosome om phagolysosome tot stand te brengen, waar de degradatie van de ziekteverwekker voor antigeenverwerking begint. Proteasen (eiwitafbrekende) zijn vooral belangrijk in antigeen verwerking omdat alleen eiwit antigeen epitopen worden gepresenteerd aan T cellen door MHC II (Figuur 2).

Apc ‘ s vertonen niet alle mogelijke epitopen voor T-cellen; slechts een selectie van de meest antigene of immunodominante epitopen wordt weergegeven., Het mechanisme waardoor epitopen voor verwerking en presentatie door een APC worden geselecteerd is ingewikkeld en niet goed begrepen; nochtans, zodra de meest antigene, immunodominant epitopen zijn verwerkt, associëren zij binnen de antigeen-bindende spleet van MHC II molecules en aan de celoppervlakte van de dendritische cel voor presentatie aan T cellen worden getransloceerd.

antigeenpresentatie met MHC I-moleculen

MHC I-moleculen, aangetroffen op alle normale, gezonde cellen met een kern, geven het immuunsysteem aan dat de cel een normale “zelf” – cel is. In een gezonde cel worden eiwitten die normaal in het cytoplasma worden aangetroffen, afgebroken door proteasomen (enzymcomplexen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak en verwerking van eiwitten) en verwerkt tot zelf-antigeen-epitopen; deze zelf-antigeen-epitopen binden zich binnen de MHC I antigeen-bindende spleet en worden vervolgens gepresenteerd op het celoppervlak., Immuuncellen, zoals NK-cellen, herkennen deze zelf-antigenen en richten zich niet op de cel voor vernietiging. Nochtans, als een cel met een intracellular ziekteverwekker (b.v., een virus) wordt besmet, worden de eiwitantigenen specifiek voor de ziekteverwekker verwerkt in de proteasomes en binden met MHC I molecules voor presentatie op de celoppervlakte. Deze presentatie van pathogeen-specifieke antigenen met MHC I signalen dat de besmette cel voor vernietiging samen met de ziekteverwekker moet worden gericht.,

voordat de eliminatie van geïnfecteerde cellen kan beginnen, moeten Apc ‘ s eerst de T-cellen activeren die betrokken zijn bij de cellulaire immuniteit. Als een intracellular pathogeen direct infecteert het cytoplasma van een APC, dan kan de verwerking en presentatie van antigenen optreden zoals beschreven (in proteasomen en op het celoppervlak met MHC I). Nochtans, als de intracellular ziekteverwekker APCs niet direct infecteert, wordt een alternatieve strategie genoemd cross-presentatie gebruikt. In cross-presentatie, worden antigenen in de APC gebracht door mechanismen die normaal leiden tot presentatie met MHC II (d.w.z.,, door fagocytose), maar het antigeen wordt voorgesteld op een MHC I-molecuul voor CD8 T-cellen. De precieze mechanismen waardoor cross-presentatie plaatsvindt zijn nog niet goed begrepen, maar het blijkt dat cross-presentatie voornamelijk een functie is van dendritische cellen en niet van macrofagen of B-cellen.