Our Research & Experience
Als u TRT gebruikt, heeft u meer dan waarschijnlijk gehoord van sex hormone binding globuline (SHBG). Maar heb je je afgevraagd wat het is, wat het doet, en hoe het onze gezondheid beïnvloedt? In deze blog zal ik precies dat beschrijven, schetsen wat we weten, wat we kunnen speculeren, en daaruit – hoe we het mogelijk kunnen beheren.
Wat is SHBG eigenlijk?,
SHBG is een glycoproteïne dat in uw lever wordt aangemaakt en dat zich bindt aan androgenen en oestrogenen, namelijk uw geslachtshormonen. Van het grootste belang, bindt het aan dihydrotestosteron( DHT), testosteron, en oestradiol. Dit geldt zowel voor vrouwen als voor mannen. Interessant, DHT heeft de hoogste bindende affiniteit aan SHBG, waarschijnlijk toe te schrijven aan de extra waterstofband het heeft, gevolgd door testosteron en dan Oestradiol 1. Het kan door verscheidene dingen, met inbegrip van een hoog caloriedieet, genetische veranderlijkheid, en viscerale adiposity worden beà nvloed., Het heeft ook downstream effecten op het aantasten van beta celfunctie is SHBG is te laag (we zullen dit verder bespreken)., Dit wordt goed weergegeven in Figuur 1 Hieronder (Klik voor afbeelding op ware grootte):
figuur 1-hypothetisch beeld betreffende de oorzaak en metabole gevolgen van circulerend SHBG bij mensen 2
wanneer circulerend in de bloedbaan, testosteron, DHT oestradiol wordt meestal losjes gebonden aan serumalbumine en sommige worden strak gebonden aan SHBG, waarbij slechts een klein deel van de hormonen ongebonden of “vrij” is., Serumalbumine is de meest voorkomende proteã ne in ons bloedplasma, en heeft een waaier van functies die niet alleen beperkt zijn tot steroid hormoontransport, te danken aan zijn zeer flexibele 3-domeinstructuur 3. In feite is ongeveer 53-55% van testosteron gebonden aan serumalbumine, en 43-45% gebonden aan SHBG, hoewel dit natuurlijk van persoon tot persoon 3 varieert.
U hebt misschien gemerkt dat ik zei dat de geslachtshormonen zich losjes zullen binden aan serumalbumine, versus een strakke binding met SHBG., Dit correleert met het tarief van versie van geslacht steroid Hormonen, waar SHBG testosteron minder snel dan albumine zal vrijgeven; albumine doet eenvoudig dienst als reservoir voor geslacht-steroid Hormonen, en het kan snel lokale serum testosteronconcentraties in het bloed regelen 3. Aangezien het totale testosteron toeneemt, neigen wij om een verhoging van SHBG te zien. Omgekeerd, met een laag totaal testosteron, hebben we de neiging om een afname van SHBG te zien. Dit zal waarschijnlijk een stabieler niveau van vrij testosteron handhaven.,
met betrekking tot albumine wordt vermoed dat een verhoging van de vetzuurconcentraties de bindingssterkte van serumalbumine met testosteron zal verhogen en zo de biologische beschikbaarheid zal veranderen; wellicht een belangrijke overweging voor mensen met hoge triglyceriden of mensen die op dieet zijn, met name met een ketogeen dieet 4. Dit kan leiden tot een grotere afname van het totale testosteron als uw SHBG ook hoog is., Dit blijft echter een controversieel onderwerp en ongeacht dit, zullen degenen op TRT onderdrukking van regelgevende enzymen zien die vetzuren synthetiseren en anders beschermen tegen hepatische steatose (vette lever) en over het algemeen de vetmassa 5,6 verminderen.
U hebt waarschijnlijk al geraden dat SHBG en albumine beide zeer belangrijk zijn in de regulering van biologisch beschikbare testosteronconcentraties. We zullen ons richten op SHBG in meer detail in deze blog en nu sommige vragen kunnen beginnen om ook te verschijnen in je geest, variërend van de vraag of lage of hoge SHBG is beter., Dus, hoe beïnvloedt onze SHBG concentraties eigenlijk onze gezondheid?
oorzaken van hoge & lage SHBG
hoge SHBG
er bestaan verschillende oorzaken, waaronder Anorexia. Anorexia merkt een negatieve energiebalans op, dat wil zeggen hetzelfde als in een hypocalorisch dieet (eet minder dan je zou moeten – maar tot het uiterste), wat ook een toename van SHBG 7 veroorzaakt en dit is waarschijnlijk te wijten aan de downregulation van androgeen productie in een poging om energie te verminderen dure intensieve anabole processen die ze stimuleren, zoals spier-en botgroei., Misschien kan een andere verklaring te wijten zijn aan verhoogde leverproductie van SHBG als gevolg van een vermindering van de netto energiebalans, gedetecteerd door de lever.
hyperthyreoïdie is een andere oorzaak, waarbij bekend is dat schildklierhormonen SHBG verhogen door de productie van SHBG in de hepatocyten (levercellen) direct te wijzigen, waarschijnlijk als gevolg van schildklierhormonen die de genexpressie van HNF-4α in de lever verhogen, waar HNF-4α de SHBG-productie verhoogt. Dit verstrekt ook wat bewijsmateriaal voor waarom anorexia kan bijdragen aan het opheffen van SHBG., Voor degenen die nieuwsgierig zijn naar wat HNF-4α doet, speelt het een zeer belangrijke rol in de transcriptionele activiteit van de SHBG promotor Regio 8 – naarmate zijn activiteit toeneemt, neemt ook de SHBG productie toe.
we zien ook een hoge SHBG bij patiënten met een leveraandoening, als gevolg van een onjuiste hepatocytfunctie, bij patiënten met groeihormoondeficiëntie, bij ouderen/ouderen, bij androgeendeficiëntie (mogelijk als gevolg van verminderde vrije oestradiolspiegels die leiden tot een veranderde leverfunctie 9.), en genetische mutaties in het SHBG gen 10.,
lage SHBG
een van de oorzaken van lage SHBG bestaat obesitas, met name bij verhoogd visceraal vet, dat waarschijnlijk te wijten is aan verhoogde leptineproductie, een hormoon dat door vetcellen wordt geproduceerd 11. Hoe meer vet je draagt, hoe meer leptine je produceert.,
type 2 diabetes mellitus (T2DM) is een andere oorzaak, waarschijnlijk te wijten aan insulineresistentie, die mogelijk wordt gecontroleerd door visceraal vet en dus leptine, opnieuw – als insuline toeneemt, doet leptine dat ook, dat tot doel heeft insuline geproduceerd door de alvleesklier te verminderen en ook de eetlust te verminderen via leptin receptoren in de hersenen 12. Hypothyreoïdie kan ook leiden tot een lage SHBG, om reden zoals je waarschijnlijk al geraden heeft betrekking op een gebrek aan HNF-4α stimulatie; een andere reden waarom hypercalorische diëten ook SHBG kunnen verlagen., Overtollig groeihormoon veroorzaakt ook lage SHBG, net als de ziekte van Cushing, niet-alcoholische vettige leverziekte en buitensporig hoog testosteron en Oestradiol.
SHBG & uw gezondheid
Allereerst moet duidelijk zijn dat SHBG niet alleen belangrijk is voor het transport van geslachtssteroïden. SHBG kan de gezondheid op verschillende manieren beïnvloeden, maar er bestaan ook mechanismen om negatieve resultaten geassocieerd met veranderde SHBG te voorkomen. Bijvoorbeeld, zal SHBG cellulaire opname van testosteron verminderen en zo gezondheid op verschillende manieren beïnvloeden., Bijvoorbeeld, als het verminderen van SHBG, kan het bovenmatige vrije testosteron cellen ingaan en zo androgen receptoren oversatureren, in het bijzonder in de prostaat die tot goedaardige prostate hypertrofie kunnen bijdragen 13. Hoewel, veel van dit testosteron zal worden geconjugeerd (gebonden) aan glucuronzuur (suiker gemaakt van glucose, ook gevonden in gom) in de voorstanderklier en dan effluxed (stromen uit), met een daling van androgen receptordichtheid volgend dit toe te schrijven aan de androgen receptor oververzadiging, die tot een minder ‘androgen gevoelige’ voorstanderklier leidt., Dit is een beschermend effect tegen goedaardige prostaathypertrofie, hoewel niet gerelateerd aan potentiële kankergroei die inderdaad gerelateerd is aan Oestradiol zoals vermeld in mijn vorige Oestradiol blog.
er bestaat ook een specifieke SHBG-receptor die aan SHBG bindt en stroomafwaarts daarvan effecten heeft, waarvan een groot deel nog moet worden onderzocht. Maar om zich aan de SHBG-receptor te binden, moet de SHBG niet gebonden zijn aan een sex-steroïde 14. Dit is een overweging niet eens besproken in de diepte hier als we gewoon niet genoeg studies weten om te zeggen wat er gebeurt., Dus, laten we duiken in wat hoge en lage SHBG kan doen om uw gezondheid.
hoge SHBG
bepaalde SHBG-mutaties die SHBG verhogen, zijn bekend als negatief gecorreleerd met type 2 diabetes (T2DM), waar hoge circulerende SHBG de ontwikkeling van T2DM kan voorkomen zonder de insulinesecretie te veranderen, maar in plaats daarvan via het reguleren van de nuchtere bloedsuikerspiegel. Interessant, we vinden dat SHBG niveaus positief correleren met insuline gevoeligheid 2 … maar is deze correlatie en oorzakelijk verband?, Van insuline is bekend dat het de productie van insuline in de lever beïnvloedt en insulineresistentie kan leiden tot een grote toename van de insulinesecretie, waardoor een lagere SHBG aanwezig kan zijn 15.
maar weet je nog dat een mutatie in het SHBG-gen het risico op T2DM verbetert?, Deze gegevens specifiek komt van de 15 studies met meer dan 27,657 T2DM gevallen en 58,481 bevolkingsgroepen; de single nucleotide polymorphism (SNP – een enkele base veranderen in een allel van een gen dat kan enorme veranderingen in de genexpressie) rs1799941,was geassocieerd met een 95% (91-99%) en 93% (89-98%) beschermend effect tegen T2DM ontwikkeling bij mannen en vrouwen respectievelijk., Deze relatie bestaat zelfs wanneer het controleren voor lichaamsvet en toch werden er geen associaties gevonden tussen deze SNP/mutatie en insulineresistentie of afscheiding, waardoor de SHBG een zeer essentiële rol in het voorkomen van T2DM en het beschermen van ons tegen bepaalde slechte metabolische profielen die het risico van andere ziekten zoals cardiovasculaire hartziekten (CVD) 16-18 kunnen verhogen.
dus, kortom – hoge SHBG kan een goede zaak zijn en ons beschermen tegen T2DM en hart-en vaatziekten., Dit wordt verder ondersteund door onafhankelijke studies, waaronder studies met jonge mannen (2716 mannen in de leeftijd van 31 jaar), waar hogere SHBG concentraties worden aangetoond dat cardiovasculaire risicoprofielen onafhankelijk van totaal testosteron verbeteren 19. Natuurlijk, met verminderde CVD en T2DM risico, zouden we verwachten om een daling van dementie risico te zien, hoewel Muller et al., toonde het omgekeerde aan bij oudere populaties, waar verhoogde SHBG geassocieerd lijkt te zijn met dementie, onafhankelijk van CVD risicofactoren en bioactieve hormoonspiegels 20., Nochtans, moet het nog worden opgehelderd als SHBG terloops met zwakzinnigheid verwant is, aangezien dit een bejaarde bevolking is waar het risico van zwakzinnigheid niettemin hoger zal zijn. Er is gesuggereerd betrokkenheid van SHBG met de hersenen neurofysiologie en misschien neuropathologie 21. Raak niet in paniek als je een hoge SHBG hebt; het moet verder worden opgehelderd wat zijn rol in de hersenen eigenlijk is. We weten echter dat het uw metabolische profiel zal verbeteren.,
Het is echter waargenomen dat met een subjectief hoog serum SHBG, we een verhoogd risico op wervelfracturen vaststellen, onafhankelijk van de botmineraaldichtheid, bij oudere mannen 22. Dit is waarschijnlijk het gevolg van een verminderde biologische beschikbaarheid van testosteron en Oestradiol, en dit kan verklaren waarom sommige patiënten symptomen met een androgeentekort waarnemen wanneer ze een normaal totaal testosteron en oestradiol hebben, maar een zeer hoge SHBG., Naast dit, kan er een verband zijn tussen maagkanker en verhoogde SHBG, waar patiënten met maagkanker hebben verhoogde SHBG, maar of SHBG wordt verhoogd verhoogt risico op maagkanker is onduidelijk 23. Het kan zijn dat maagkanker een toename van SHBG veroorzaakt, hoewel in de studie die dit causale verband onder vrouwen identificeerde, werd gepostuleerd dat het te wijten is aan verlaagde vrije Oestradiol, wat een beschermend effect heeft tegen maagkanker 23.,
niettemin moeten we eerst andere oorzaken van hoge SHBG uitsluiten voordat we concluderen dat het een beschermend effect zal hebben. Deze oorzaken omvatten androgeendeficiëntie, anorexia, groeihormoondeficiëntie, en hyperthyreoïdie, aangezien dit problematische wanorde zijn. Bovendien kan verhoogde SHBG die te hoog is bij mannen met laag-normaal totaal testosteron zeer lage vrije geslachtssteroid hormonen riskeren en mogelijk androgen deficiëntie symptomen veroorzaken.,
lage SHBG
lagere niveaus van SHBG bij jongere mannen zijn in verband gebracht met een toename van niet-alcoholische leververvetting op middelbare leeftijd, naast een verhoogde viscerale adipositeit (slecht orgaandekkend vet) 24. Obesitas is ook goed geassocieerd met lagere SHBG en dit lijkt niet een kwestie van correlatie en oorzakelijk verband, ofwel 25. Ook, zoals gerealiseerd van hoge SHBG die een beschermend effect tegen slechte metabolische profielen hebben, wordt lage SHBG goed geassocieerd met hart-en vaatziekten, T2DM, en comorbidities., Bovendien zijn hoge vrije testosteron en DHT geïdentificeerd om het risico van het ontwikkelen van Barrett ‘ s oesophagus (zure terugvloeiing) te verhogen met 436%, bij mannen; maar geen direct mechanisme is begrepen 26. De verdere studies zijn nodig alvorens wij DHT en testosteron concluderen om een oorzaak van zure terugvloeiing te zijn, die belangrijk is om te verduidelijken aangezien het tot slokdarmkanker kan ontwikkelen.
ironisch genoeg zien we met suprafysiologische androgeenspiegels een toename in nuchtere bloedsuiker en insulineresistentie, en een afname in SHBG., Misschien is dit een oorzaak van verlaagde SHBG met overmatig testosterongebruik, of misschien leidt de lage SHBG tot verergerde insulinegevoeligheid; een onderwerp dat het waard is om in toekomstige studies nader toe te lichten. Hoe dan ook, dit is erg belangrijk omdat een slechte insulinegevoeligheid wordt geassocieerd met ontelbare comorbiditeiten (andere ziekten).
So – high SHBG is all protective, while low SHBG appearant to be protective-right? Nou, de consensus is overweldigend duidelijk; een hogere SHBG is beschermend tegen vele ziekten., Maar, moeten wij nog zorgvuldige aandacht aan totale en vrije doorgevende geslacht-steroid Hormonen naast serumalbumine, gevast bloedsuiker, HbA1C, en symptomen besteden alvorens wij kunnen bepalen of SHBG respectievelijk het verminderen, of het verhogen nodig heeft. Ik heb slechts een fragment van een paar grootschalige studies en metanalyse getoond; Er zijn veel meer studies die dit beschermende effect aantonen en geen van het tegendeel, met slechts een paar suggereren slechte resultaten met hoge SHBG, met betrekking tot bepaalde ziekten zoals dementie bij ouderen.,
SHBG & Geslachtssteroïdhormoon interacteert-natuurlijke Trends?interessant is dat er een significant ritme bestaat bij jonge eugondale (gezonde natuurlijke) mannen; de acrofase (piek) van SHBG treedt meestal op in het midden van de middag om ~15:00 uur, terwijl het totale en vrije testosteron pieken vertoont in de vroege ochtend rond 7:00-7:30 uur.,door Figuur 2 hieronder (klik voor full-size afbeelding):
Figuur 2 – Diurnale ritme van testosteron bij oudere en jonge mannen 27
zouden We vermoeden dat, gedurende deze tijd zien we een daling van testosteron en oestradiol gestimuleerd anabole activiteit, hoewel de effecten zullen vooral worden gezien, ongeacht door hun eerdere stijging eerder op de dag (het effect is voornamelijk gen gemedieerde; of we zijn anabole of niet wordt grotendeels gecontroleerd door hoe we eten de hele dag door en onze metabole profiel).,
SHBG & leeftijd-evolutie of toeval?
interessant is dat oudere mannen met een hogere SHBG minder vaak lijden aan pathologieën geassocieerd met het metabool syndroom en waarschijnlijk langer leven 28.
wat valt er nog meer op bij ouderen? Een toename van SHBG! Dit is gelijktijdig met een daling van de totale testosteron 29., Dit is waarschijnlijk te wijten aan testiculaire dysfunctie 30; veroudering is in het algemeen geassocieerd met degeneratie van verschillende orgaansystemen, met de snelheid waarmee dit gebeurt afhankelijk van genetica, bestaande ziekten, en de accumulatieve effecten van sociaaleconomische, levensstijl, en omgevingsfactoren. Waarom kan dit gebeuren? Nou, cellen verouderen en hebben ofwel uitgeput het aantal celcycli dat ze hebben overgelaten aan mitose (Hayflick constant, ongeveer 50 celcycli), en telomeren verkorten., Telomeren zijn gebieden die vele nucleotideopeenvolgingen aan het eind van een chromosoom bevatten, die fundamenteel een reservoir handelen om extra eenheden van de basis ‘codage’ te produceren voor wanneer een cel via mitose herhaalt. Deze verkorting van de telomeer verhoogt de genomische instabiliteit, wat betekent dat cellen meer kans om kanker te worden … of gewoon sterven. Dit kan verklaren waarom de testikels beginnen functie te verliezen. Maar waarom zien we een toename van SHBG als het bedoeld is om te verminderen als we een laag totaal testosteron hebben?,
wel, het kan zijn in een poging om te compenseren voor serumalbumine, die de neiging heeft om af te nemen met de leeftijd, mogelijk als gevolg van een verslechterde leverfunctie 31, maar het antwoord is niet duidelijk. Mensen hebben in het verleden niet zo lang geleefd als nu met behulp van goede hygiëne, betere toegang tot voedsel, verbeterde levensstijlen en moderne geneeskunde; dus is dit waarschijnlijk geen vraag die kan worden beantwoord door middel van evolutie. Dus, om een vraag te beantwoorden over waarom oude mensen hebben verhoogd SHBG is er een die meer onderzoek nodig., Niettemin, deze stijging van SHBG is niet te vrezen met de ouderdom als het goed kan blijken nuttig voor de verlenging van uw levensduur. Maar we moeten ook de kwaliteit van leven overwegen, en dus als er androgeendeficiëntiesymptomen aanwezig zijn, dan op voorwaarde dat de patiënt in goede gezondheid is, moeten we mogelijk een vorm van androgeenbehandeling bieden; maar dit moet verder met een arts worden besproken, zoals altijd.
Hoe kunnen we SHBG controleren?
inmiddels ben je er misschien van overtuigd dat je een hoge SHBG wilt, maar als je niet erg oud bent, dan vermoed ik dat je optimale SHBG niveaus wilt., Dit moet worden beoordeeld met uw arts op basis van bloedonderzoek en symptomen. Wij kunnen SHBG controleren door traditionele TRT niet te gebruiken, die vaak een plotselinge daling in SHBG toe te schrijven aan een scherpe grote verhoging van testosteron en daaropvolgende plotselinge daling ziet, die tot zeer hoge vrije geslacht-steroid concentraties leiden. We kunnen micro-dosering gebruiken om SHBG te verhogen en we hebben dit waargenomen in actie in de klinische praktijk. We kunnen ook lichaamsvet verliezen en onze diëten verbeteren, zodat ze minder suiker bevatten en onze bloedsuikerspiegel beter onder controle houden, omdat insuline ook SHBG zal verlagen.,
voor degenen die geen TRT gebruiken, als u symptomen heeft van laag testosteron, maar een hoge SHBG heeft, zonder klinische aanwijzingen voor hypogonadisme, kan het de moeite waard zijn om uw SHBG aan te pakken. Zorg ervoor dat het niet hoog als gevolg van genetica, en dat het niet wordt veroorzaakt door een hypocalorisch dieet of een van de voorwaarden vermeld in deze blog voor hoge SHBG., Voor degenen met een lage SHBG die bang zijn dat hun dagen zijn nu geteld; maak je geen zorgen, opnieuw moeten we externe oorzaken uit te sluiten, omvatten hypercalorisch dieet en overgewicht (die beide kunnen worden gecontroleerd); U kunt uw lage SHBG te beheren door het gebruik van microdosing, en als uw testosteron en HCG dosis is te hoog; verlagen – maar alleen na een gesprek met uw toezichthoudende arts en onder hun overleg.