PMC (Nederlands)
onderzoekers hebben verschillende ontwerp -, meet-en analytische instrumenten om bias in epidemiologische studies te detecteren en te verminderen. Een dergelijke aanpak, “negatieve controles”, wordt al decennialang op ad-hocbasis toegepast. Een formele benadering is onlangs voorgesteld voor zijn gebruik om verstorende, selectie, en meetbias in epidemiologische studies te ontdekken.,1,2 negatieve controles in epidemiologische studies zijn analoog aan negatieve controles in laboratoriumexperimenten, waarbij onderzoekers testen op problemen met de experimentele methode door het weglaten van een essentieel ingrediënt, inactiveren van de hypothesize daactieve ingrediënt, of controleren op een effect dat onmogelijk zou zijn door het veronderstelde mechanisme.,1 een placebo behandelingsgroep in een gerandomiseerde studie is een voorbeeld van een negatieve controle blootstelling (het weglaten van een essentieel ingrediënt) die helpt verwijderen bias die kan voortvloeien uit de kennis van deelnemer of beoefenaar van een individuele behandeling toewijzing—de placebo behandeling is gevoelig voor dezelfde bias structuur als de werkelijke behandeling, maar is Causaal niet gerelateerd aan de uitkomst van belang.
negatieve controleresultaten zijn conceptueel vergelijkbaar, maar zijn subtiel verschillend omdat ze, in tegenstelling tot blootstellingen in een gerandomiseerde studie, niet onder controle van de onderzoeker staan., De formele definitie van een negatieve controleresultaat is een resultaat dat dezelfde Potentiële Bronnen van vertekening deelt met het primaire resultaat, maar niet plausibel kan worden gerelateerd aan de behandeling van rente. Bijvoorbeeld, vroege screening echocardiografie voor patent ductus arteriosus bij extreem premature zuigelingen werd geassocieerd met een 4,3% absolute vermindering van mortaliteit in het ziekenhuis in een neigen-score gematchte analyse van een populatie-gebaseerde cohort.,3 om te helpen controleren op resterende bias van niet gemeten verstorende, onderzoekers herhaalden de analyse met behulp van laat-onset infecties als een negatieve controle resultaat onder de veronderstelling dat alle bronnen van ongecontroleerde verstorende in de mortaliteitsanalyse op dezelfde manier zou leiden tot een lagere incidentie van laat-onset infectie (een effect dat onmogelijk zou zijn door het veronderstelde mechanisme). De bevinding dat er geen verband was tussen echocardiografiescreening en het resultaat van de negatieve controle leverde extra ondersteuning op voor de conclusie van de primaire analyse.,
tot op heden hebben bijna alle discussies en toepassingen van negatieve controleresultaten zich gericht op het gebruik in observationele studies om niet-gemeten verstorende effecten te detecteren.4,5 met voldoende steekproefgrootte en juiste toewijzing, zijn gerandomiseerde proeven beschermd tegen verstorende bias bij het schatten van een intention-to-treat effect; echter, verstorende, selectie, en meting bias kan nog steeds de geldigheid van proeven bedreigen in veel omstandigheden die regelmatig voorkomen., Bijvoorbeeld, zelfs gemaskerde proeven met aplacebo controle kan kwetsbaar zijn voor bias als de behandeling negatieve effecten heeft (wat leidt tot selectie bias van differentiële uitputting of meting bias van deblinding deelnemers of beoefenaars). In dit gezichtspunt, stellen wij voor dat negatieve controleuitkomsten een waardevolle aanvulling kunnen zijn om residuele bias in gerandomiseerde proeven te ontdekken.
Confounding en selectie bias zijn van de grootste zorg in klinische studies die analyses rapporteren die verder gaan dan intention-to-treat. Bijvoorbeeld, proeven met onvolmaakte therapietrouw omvatten vaak as-treated en per-protocol analyses., As-treated analyses kunnen kwetsbaar zijn voor verstorende vooringenomenheid omdat de deelnemers worden geanalyseerd volgens het behandelingsregime dat zij eigenlijk volgden ongeacht hun gerandomiseerde toewijzing, die door prognostische factoren kan worden verward. Per-protocol analyses beperken de analyse tot deelnemers die aanhanger waren met hun gerandomiseerde toewijzing en kunnen kwetsbaar zijn voor selectie bias omdat deelnemers die aanhanger zijn meestal anders zijn dan degenen die dat niet zijn., Als zowel de toewijzing van de behandeling als de prognostische kenmerken van invloed zijn op de therapietrouw, veroorzaakt het uitsluiten van degenen die niet aanhangen van de analyse selectie bias. Vergelijking van waarneembare kenmerken tussen de deelnemers aan de studie die aanhangen aan de toegewezen interventie en degenen die niet aanhangen kan helpen aanwijzingen over het potentieel voor bias. Het controleren voor deze in as-treated en per-protocol analyses kan de vertekening verwijderen.
echter, dergelijke analyses (dat wil zeggen, zoals behandeld en per protocol) zijn niet langer uitsluitend afhankelijk van randomisatie voor gevolgtrekking en zijn effectief observationele analyses., Daarom is er altijd bezorgdheid dat statistische aanpassingen onvolmaakt zijn omdat ze alleen kunnen controleren voor bias van meetbare factoren. Een negatieve controle outcome analyse gaat een stap verder om de aanwezigheid van residuele bias te helpen identificeren: als een effect wordt waargenomen tussen de behandeling en negatieve controle resultaat dat onmogelijk is door het veronderstelde mechanisme, suggereert dit dat niet gemeten of onmeetbare bronnen van bias de resultaten beà nvloeden.,1,2 een studie om het effect van flexibele sigmoidoscopie screening op colorectale kankersterfte te meten levert een illustratief voorbeeld,6 waarbij per-protocol analyses de voordelen van screening op mortaliteit als gevolg van “gezonde screenee” selectie bias hadden kunnen overschatten als individuen toegewezen aan regelmatige screening waren meer gezondheid bewust dan degenen die niet aanhangen. Een negatieve controle resultaat dat werd beïnvloed door gezondheidsbewustzijn, maar niet beïnvloed door flexibele sigmoidoscopie screening, zoals mortaliteit als gevolg van niet-colorectale kanker, zou kunnen zijn gebruikt om deze bias te detecteren., Selectie bias kan ook een bedreiging vormen voor de validiteit van de proef op andere manieren, zoals differentiële inclusie of uitsluiting protocollen of differentiële verlies aan follow-up (uitputting). Negatieve controleresultaten kunnen eveneens nuttige diagnostiek bieden voor de aanwezigheid van selectiebias uit deze andere mechanismen.2
meetbias van differentiële uitkomstmisclassificatie naar behandelingsstatus is een andere zorg in gerandomiseerde studies., Uit een uitgebreide systematische beoordeling van klinische onderzoeken bleek dat de effecten bij ongeblindeerde onderzoeken met subjectieve resultaten (door de patiënt gemeld of door de onderzoeker beoordeeld) systematisch groter waren, waarschijnlijk als gevolg van differentiële meetbias op basis van de kennis van de behandelingsstatus.7 negatieve controle resultaten kunnen hier ook nuttig zijn. Bijvoorbeeld, de proeven van in-home waterbehandeling meten gewoonlijk de resultaten van de kinderdiarree die op zorgverlener-gemelde symptomen wegens de kosten en logistieke moeilijkheden worden gebaseerd om ontlastingsexemplaren te verzamelen en hen voor enterische ziekteverwekkers te testen., Omdat dergelijke proeven zelden worden verblind, is er bezorgdheid dat verzorgers die in-home waterbehandeling krijgen diarree kan onderrapporteren, wat leidt tot een bevooroordeeld effect weg van de nul. Om te testen op deze potentiële bron van bias, een proef van in-home chlorering en veilige opslag vroeg ook zorgverleners over huiduitslag en oorontsteking symptomen samen met diarree, met de hypothese dat deze symptomen kunnen worden onderworpen aan dezelfde bron van potentiële rapportage bias, maar niet kunnen worden verbeterd door drinkwater behandeling.,8 een grote vermindering van diarree, maar niet huiduitslag of oorinfecties toegevoegd geloofwaardigheid aan de primaire resultaten van de proef met behulp van gerapporteerde diarree.
het selecteren van een goed controleresultaat in de ontwerpfase van een onderzoek dat de zorgwekkende biasstructuur weergeeft, maar ondubbelzinnig geen verband houdt met de behandeling, vereist deskundigheid op het gebied van de stof. Niettemin, ligt een diep begrip van de wetenschap ten grondslag aan de meeste inhoudelijke elementen van epidemiologische studieontwerp en analyse, zodat negatieve controleuitkomsten een natuurlijke aanvulling zijn op de benaderingen die trialisten zouden kunnen gebruiken., Een tweede voorbehoud is dat negatieve controles meestal de aanwezigheid van bias identificeren, maar niet noodzakelijkerwijs de omvang ervan zonder verdere aannames.1 Dit is een actief onderzoeksgebied, en het is waarschijnlijk dat methodologische vooruitgang onderzoekers niet alleen in staat zal stellen om te detecteren, maar ook om bias te minimaliseren met behulp van negatieve controle resultaten op een soortgelijke manier dat een placebogroep verwijdert het placebo-effect. Bovendien kan het vooraf specificeren van negatieve controleresultaten de selectieve presentatie van gunstige resultaten verhinderen.,4
negatieve controles zijn een eenvoudig en krachtig hulpmiddel met potentieel voor brede toepassing. De proeven hebben negatieve controleblootstellingen (placebo ‘ s) decennialang gebruikt om vertekening bij het schatten van de gevolgen van behandeling te verminderen. Trialisten zouden ook negatieve controleuitkomsten moeten toevoegen aan hun benaderingen voor studieontwerp., In het bijzonder kan het gebruik van vooraf gespecificeerde negatieve controleresultaten de kwaliteit van het bewijsmateriaal van proeven verbeteren die aanvullende analyses rapporteren die verder gaan dan de “intention-to-treat” – Effecten en die zwakke punten hebben (onontkoombaar in veel omgevingen) zoals gebrek aan verblindende, subjectieve uitkomsten of differentiële uitputting.