PMC (Nederlands)

intra-epitheliale hyperkeratose, invasie van lamina propria door epithelioïde melanocyten, die nesten en klonten vormen (×10)

Greene et al. voorgesteld drie nuttige criteria in de diagnose van primaire orale melanoom., Het omvat:

1. de aanwezigheid van klinische en microscopische tumor in orale mucosa.

2. de aanwezigheid van junctional activity.

3. onvermogen om een andere primaire locatie aan te tonen.

deze patiënt voldeed aan meer dan drie criteria voor de diagnose van primair oraal melanoom en sloot de mogelijkheid van metastase uit van een ander primair melanoom.

gezien de neiging voor mucosaal melanoom om te verspreiden en om gemetastaseerd melanoom uit te sluiten van een cutane primaire, moet een basismetastatische workup worden overwogen., Deze workup omvat serumlactaat dehydrogenase, borst röntgenfoto,en gecombineerde positron emissie tomografie / computertomografie aftasten van de borst, buik, en bekken . Gezien het feit, borst X-ray en CT van borst, buik en bekken werden gedaan in onze patiënt om de omvang van de aandoening, lokale of regionale betrokkenheid van lymfeknopen te bepalen en uit te sluiten gemetastaseerd melanoom van een cutane primaire.,

Sentinel-knoopbiopsie gunstig bij cutane melanoomafzetting is minder waardevol bij het stadierenof behandelen van oraal melanoom, aangezien ze de lymfedrainage van de tumor niet voorspellen vanwege de bestaande anatomische ambiguïteit en als gevolg daarvan de grillige drainage geen consistente evaluatie mogelijk maakt van hoe deze methode wordt gebruikt. Er zijn niet veel studies met betrekking tot de rol van sentinel lymfeknoopbiopsie in hoofd-halsmucosaal melanoom. In een studie van Sta ‘ rek et al., in 2006 vonden ze dat de aanwezigheid van microscopische metastatische focus in de schildwachtklier geassocieerd werd met een vroege hematogene verspreiding. Daarom verdient sentinel lymfklierbiopsie, een potentieel efficiënt staging-instrument, verder onderzoek .het American Joint Committee on Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) bevat een nieuw ontwikkeld staging systeem voor mucosaal melanoom van hoofd en nek . De nieuwe staging criteria weerspiegelen de agressieve aard van Hoofd nek mucosaal melanoom., Het AJCC-stadiumsysteem voor MM begint met stadium T3 als de meest beperkte vorm van ziekte. Volgens dit systeem is onze patiënt fase IVA. Mucosaal melanoom tumor staging met negatieve lymfeklieren werden voorgesteld door Prasad et al. en Patel et al. . Stadium I is melanoom in situ (niet-invasief), stadium II is het binnenvallende lamina propria en stadium III is het binnenvallende diepere weefsels. Volgens dit systeem, valt onze zaak in Fase II als het lamina propria is binnengevallen. De gemiddelde overleving daalt naarmate de stadia vorderen.,

De Clark-en Breslow-classificaties zijn niet gevalideerd als prognostische voorspellers bij oraal melanoom vanwege architecturale verschillen tussen orale mucosa en huid. Het orale mucosa is dunner dan de huid en mist histologische referentiepunten vergelijkbaar met de papillaire en reticulaire dermis, niettemin, hebben sommige studies orale melanomen vergeleken met het acrale lentigineuze melanoom en met het cutane nodulaire melanoom ., De meeste auteurs gebruiken de classificatie van de Western Society of Teachers of Oral Pathology (WESTOP), die hen verdeelt in een relatief eenvoudig systeem volgens zijn histopathologisch patroon als: (a) melanoom in situ, begrensd tot de epidermis en de verbinding met het bindweefsel; (b) invasieve melanomen, waarbij de neoplasie zich uitstrekt in het bindweefsel en (c) melanomen met een gecombineerd patroon tussen invasief en in situ . Voor zover ons geval betreft, de neoplastische cellen uitgebreid in de bindweefsels.,

C-KIT is een belangrijke regulator van groei, differentiatie, migratie en proliferatie van melanocyten . Het is getoond om een aantal intracellular signalerende wegen te rekruteren en te activeren die bij tumorprogressie worden betrokken, zoals phosphoinositide 3-kinase / AKT, Src, mitogen-geactiveerde eiwitkinase, Januskinase, signaaltransducers en activators van transcriptie, en phospholipase-c-g wegen . Activerende mutaties in het C-KIT gen worden gedetecteerd bij een significant aantal patiënten met mucosaal melanoom., De mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway (RAS/MEK/ERK) is een kritieke groeicascade in Oraal mucosaal melanoom en het is de meest voorkomende route beschreven in oncogene gebeurtenissen tijdens de progressie van melanoom . De weg MAPK is stroomafwaarts van de receptortyrosinekinasen, cytokines en de eiwit-gekoppelde receptoren van G, leidend tot celgroei, overleving en differentiatie. Moleculen die deelnemen aan deze signaaltransductie route zijn RAF (drie isovormen ARAF, BRAF, CRAF) en RAS. RAS wordt gecodeerd door het RAS gen, bestaande uit drie isovormen HRAS, KRAS en NRAS., De intense RAS eiwitexpressie in zowel de in situ als de invasieve fasen van oraal mucosaal melanoom (OMM) kan suggereren dat RAS overexpressie noodzakelijk is in OMM progressie. Een overzicht van de literatuur rapporteert dat 14% van de mucosale melanomen activerende C-KIT mutaties bevatten; 5% toonde BRAF mutatie en 14% oncogene mutaties in NRI ‘ s, wat veel lager is dan de gerapporteerde BRAF prevalentie (56-59 %) in cutaan melanoom ., Bovendien, kan de weg MAPK door de activering van C-KIT worden teweeggebracht, leidend tot de inductie van signalerende proteã nen, hoofdzakelijk vast in de ‘on’ positie, resulterend in ongecontroleerde celproliferatie en overleving . Mutaties in het C-KIT gen, samen met overexpressie van RAS voor een deel, beschouwd als betrokken bij het mechanisme van ontwikkeling en progressie van melanoom, zijn geïdentificeerd in mucosaal melanoom, wat suggereert dat c-KIT en RAS een veelbelovend moleculair doelwit zijn. Aldus, zijn de drugtherapieën ontwikkeld om deze veranderingen te remmen, die tumorproliferatie verhinderen., De frequentie van intense NRAS-eiwitexpressie, BRAF-en c-KIT-activerende mutaties geeft aan dat overlapping van moleculaire activiteiten kan optreden bij OMM-progressie die een grote zorg vormt bij OMM-therapie . Dergelijke complexe interactie van signaalproteã NE op veelvoudige niveaus en met veelvoudige wegen kunnen combinaties van gerichte therapie, eerder dan één enkele agent vereisen. Dergelijke tests voor ckit-en RAS-mutatie en geavanceerde gerichte therapieën zijn niet beschikbaar in ons centrum.,

de best gevalideerde doelgeneesmiddelen bij melanoom zijn de selectieve BRAF-remmers vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) en dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) en de lgx818 (Novartis) – verbinding die de hoogste affiniteit lijkt te hebben voor het katalytische domein van het kinase. Ze zijn allemaal relatief selectief voor hun beoogde doel V600E BRAF, met weinig kruisreactiviteit voor wild-type BRAF en CRAF. Deze moleculen remmen selectief de groei van cellen die een V600 BRAF-mutatie bevatten., Vemurafenib en dabrafenib hebben beide een indrukwekkende klinische werkzaamheid aangetoond met responspercentages in de regio van 50% bij V600 BRAF gemuteerd gevorderd melanoom. In tegenstelling tot gemuteerd melanoom van BRAF, heeft de kinaseremmer imatinib bewezen werkzaamheid bij patiënten met gevorderd melanoom met KIT-mutaties. KIT mutaties worden gevonden bij lage frequenties (≤10 %) in melanomen als gevolg van mucosale of acrale lentigineuze oppervlakken . Bij 50 % van de patiënten die worden behandeld met BRAF-of MEK-remmers is er ziekteprogressie binnen 6-7 maanden na aanvang van de behandeling., Er zijn verschillende mechanismen beschreven die de resistentie tegen BRAF-remmers via MAPK-reactivering mediëren, waaronder de up-regulatie van bypass-routes gemedieerd door schildklierkinase van kanker Osaka (cot), de ontwikkeling van de novo NRAS-of MEK-mutaties, en dimerisatie of variant-splicatie van mutant BRAF V600. Een studie uitgevoerd door Keith T. Flaherty et al., in 2012 concludeerde hij dat de combinatie van de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib bij patiënten met gemetastaseerd BRAF V600-melanoom één strategie is om het ontstaan van dit resistentiemechanisme uit te stellen (mediane responsduur voor combinatietherapie 10,5 Versus 5,6 maanden voor dabrafenib monotherapie) .

chirurgische resectie indien mogelijk blijft de voorkeursbehandeling voor orale melanomen. Adjuvante therapie (immuno/chemo/radio) wordt ook vaak bepleit., In de literatuur wordt echter geen verbetering gemeld met adjuvante therapieën, aangezien dit betrekking heeft op het totale overlevingspercentage . Recente rapporten ter ondersteuning van het gebruik van biochemotherapie (combinatie van chemotherapie + interleukine 2/interferon) zijn bemoedigend. Sun et al. vond een significant hoger overlevingspercentage van 5 jaar bij patiënten behandeld met chirurgie en biochemotherapie in vergelijking met die behandeld met chirurgie, chemotherapie, chirurgie en chemotherapie, of chirurgie en radiotherapie (58,4 vs 20,7 %). Onze patiënt wilde geen radiotherapie ondergaan vanwege niet-betrokkenheid van cervicale lymfeklieren.,

electieve nekdissectie werd niet uitgevoerd bij onze patiënt omdat cervicale lymfadenopathie afwezig was en ook rekening houdend met het feit dat profylactische lymfklierdissectie geen invloed heeft op de uitkomsten en gereserveerd is voor patiënten met klinisch evidente klierbetrokkenheid . De resectie enbloc vermindert de kans op de lokale recidief tarief, met weinig effect op metastase en overleving. Therapeutische nekdissectie moet worden gedaan in gevallen van voelbare lymfeklieren, maar er is onenigheid over de nekdissectie worden gedaan in afwezigheid van klinisch voelbare knooppunten .,

immunotherapie is nuttig bij de behandeling van melanoom met een hoog risico op recidief en gemetastaseerd melanoom. Interleukine-2 (IL-2) was de eerste immunotherapie die werd goedgekeurd voor gemetastaseerd melanoom (1998) en werd goedgekeurd op basis van een langdurige volledige respons. Immunotherapie met BCG (Bacilli Calmette Guerin) die soms wordt gebruikt in de patiënt met de bedoeling van het activeren van de gastheer immuunrespons is ook gebruikt, maar met weinig succes., Andere immunotherapeutische drug omvat interferon en cimetidine, die wanneer gebruikt samen wordt verondersteld om de cel van moordenaar t aan te vallen en onderdrukker T cellen te remmen die in vermindering van tumorgrootte resulteren. Interferoninjecties hebben bij patiënten met cutaan en gemetastaseerd melanoom enige voordelen opgeleverd, maar de respons op oraal melanoom blijft onzeker., Ipilimumab, een antilichaam dat het cytotoxische T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) immune checkpoint blokkeert, is goedgekeurd door de United States Food and Drug Administration (FDA) in 2011 op basis van een overall survival (OS) voordeel bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, maar de werkzaamheid ervan in mucosaal melanoom is nog niet duidelijk . Geprogrammeerde celdood – 1 (PD-1), een immunoinhibitory receptor van de CD28-familie, speelt een belangrijke rol in tumorimmuun escape., De interactie van PD – 1 met zijn twee liganden, B7-H1 en B7-DC (PD-L1 en PD-L2), komt hoofdzakelijk in randweefsels voor met inbegrip van het tumormicromilieu en leidt tot apoptosis en downregulation van T-cel effectorfunctie . Monoklonale antilichamen tegen PD1 en zijn ligand (PD-L1), de immunomodulerende antilichamen van de tweede generatie, vertoonden significante duurzame voordelen bij patiënten met MM ., Pembrolizumab en Nivolumab zijn het eerste en het tweede anti-PD-1 geneesmiddel dat in 2014 versnelde goedkeuring kreeg voor het aantonen van duurzame responsen bij patiënten bij wie de ziekte na ipilimumab is verergerd en, indien BRAF V600-mutatie positief is, ook een BRAF-remmer.

hoewel eerder melanoom als radioresistent werd beschouwd, wordt radiotherapie nu beschouwd als een belangrijke adjuvans voor het bereiken van lokale controle en kan het zelfs als primaire therapeutische modaliteit worden beschouwd . Bovendien wordt primaire bestraling beschouwd als een levensvatbaar alternatief voor chirurgie voor inoperabele gevallen., Het is ook gebruikt als adjuvante behandeling voor recidieven, palliatieve behandeling of postchirurgische wanneer de marges twijfelachtig zijn.

hoewel de aanbevolen behandeling ablatieve chirurgie is met tumorvrije marges en in mindere mate immunotherapie of radiotherapie, is er een erkende behoefte aan evidence based behandelprotocol. Multimodaliteitsbehandeling kan voordeliger zijn bij de behandeling van mucosaal melanoom. Het is echter duidelijk dat orale melanomen veel agressiever zijn dan hun cutane tegenhanger., Het agressievere gedrag is toegeschreven aan angioinvasion, anatomische relatie die adequate chirurgische verwijdering uitsluit, en vertraging in diagnose, neiging tot vroege ulceratie als gevolg van herhaald trauma, dat op zijn beurt wegen voor metastase en hoger tarief van regionale en systemische verspreiding kan vestigen. Ons geval kan worden beschouwd als agressief als er herhaling na 3 en een half jaar ondanks tumor vrije marges, anatomische beperkingen als gevolg van esthetiek en neiging tot ulceratie als gevolg van de kans op trauma aan de lippen., Literatuur beweert ook dat patiënten met laesies van minder dan 2 mm dik een belangrijke overlevingskans hebben ten opzichte van patiënten met laesies groter dan 2 mm. onze patiënt met een laesie van meer dan 2 mm dik heeft een recidief na 3 en een half jaar zonder verre metastase. Als lymfeklieren worden beïnvloed prognose daalt naar beneden. De prognose verbetert met vroege opsporing en totale verwijdering van laesie alvorens het zich verspreidt. Tachtig procent (80 %) van de patiënten met orale mucosaal melanoom hebben een lokale ziekte, 5-10% van de gevallen hebben betrokkenheid van de nek en/of subclavian lymfeknopen., Na volledige verwijdering zijn 10-20% regionale recidieven gemeld met een overlevingspercentage van 10-25% 5 jaar .