Proscar

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

de ontwikkeling en vergroting van de prostaatklier is afhankelijk van het krachtige androgeen 5α-dihydrotestosteron (DHT). Type II 5α-reductase metaboliseert testosteron aan DHT in het prostategland, lever en huid. DHT veroorzaakt androgene gevolgen door aan androgen receptoren in de cellnuclei van deze organen te binden.

Finasteride is een competitieve en specifieke remmer van type II 5α-reductase waarmee het langzaam astabiele enzymcomplex vormt., De omzet van dit complex is extreem traag (t½ ~ 30 dagen). Dit is zowel in vivo als in vitro aangetoond. Finasteride heeft geen affiniteit voor de androgen receptor. Bij de mens worden de 5A-verminderde steroid metabolites in bloed en urine verminderd na toediening van finasteride.

farmacodynamiek

bij de mens veroorzaakt een enkele orale dosis van 5 mg PROSCAR een snelle verlaging van de DHT-concentratie in serum, waarbij het maximale effect 8 uur na de eerste dosis wordt waargenomen. De onderdrukking van DHT wordt gehandhaafd gedurende het 24-uurs doseringsinterval en met voortgezette behandeling., Het is aangetoond dat een dagelijkse dosering van PROSCAR van 5 mg/dag gedurende maximaal 4 jaar de DHT-concentratie in serum met ongeveer 70% vermindert. Het mediane circulatieniveau van testosteron steeg met ongeveer 10-20%, maar bleef binnen het fysiologische bereik. In een afzonderlijke studie bij gezonde mannen die werden behandeld met 1 mg finasteride per dag(n=82) of placebo (n=69), waren de gemiddelde circulerende spiegels van testosteron en oestradiol met ongeveer 15% verhoogd in vergelijking met baseline, maar deze bleven binnen het fysiologische bereik.,

bij patiënten die PROSCAR 5 mg/dag kregen, werden verhogingen van ongeveer 10% waargenomen in luteïnizinghormon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH), maar de spiegels bleven binnen de normale waarden. Bij gezonde vrijwilligers veranderde de behandeling met PROSCAR de respons van LH en FSH togonadotropine-releasing hormoon niet, wat erop wijst dat de hypothalamus-hypofyse-testiculaire as niet aangetast was.

bij patiënten met BPH heeft PROSCAR geen effect op de circulerende spiegels van cortisol, prolactine, thyroidstimulatinghormon of thyroxine., Er werd geen klinisch betekenisvol effect waargenomen op de plasma lipidenprofiel (d.w.z. totaal cholesterol, low density lipoproteïnen, high density lipoproteïnen en triglyceriden) orbone mineraaldichtheid.

volwassen mannen met genetisch erfelijke type II 5α-reductase deficiëntie hebben ook een verlaagd DHT-gehalte. Met uitzondering van de geassocieerde urogenitale afwijkingen die aanwezig zijn bij de geboorte, zijn bij deze personen geen andere klinische afwijkingen waargenomen die verband houden met type II 5α-reductase deficiëntie. Deze individuen hebben een kleine prostaatklier gedurende het leven en ontwikkelen geen BPH.,

bij patiënten met BPH die gedurende 7-10 dagen voorafgaand aan de prostatectomie met finasteride (1-100 mg/dag) werden behandeld, werd een ongeveer 80% lager DHT-gehalte gemeten in prostaatweefsel dat tijdens een operatie werd verwijderd, vergeleken met placebo; de testosteronweefselconcentratie was tot 10 keer hoger dan bij de spiegels vóór de behandeling,in vergelijking met placebo. Het intraprostatisch gehalte aan PSA was eveneens verlaagd.

bij gezonde mannelijke vrijwilligers die gedurende 14 dagen met PROSCAR werden behandeld, resulteerde stopzetting van de behandeling in een terugkeer van DHT-spiegels naar niveaus van voor de behandeling binnen ongeveer 2 weken., Bij patiënten die gedurende drie maanden werden behandeld, keerde het prostaatvolume, dat met ongeveer 20% daalde, na ongeveer drie maanden staken van de behandeling weer terug tot dicht bij de uitgangswaarde.

farmacokinetiek

absorptie

in een studie met 15 gezonde jonge proefpersonen was de gemiddelde biologische beschikbaarheid van finasteride 5-mg tabletten 63% (bereik 34-108%), gebaseerd op de verhouding van de oppervlakte onder de curve (AUC) ten opzichte van een intraveneuze (IV)referentiedosis. De maximale plasmaconcentratie van finasteride was gemiddeld 37 ng/mL (bereik 27-49 ng / mL) en werd 1-2 uur na toediening bereikt., De biologische beschikbaarheid van finasteride werd niet beïnvloed door voedsel.

distributie

gemiddeld steady-state distributievolume was 76 liter (bereik, 44-96 liter). Ongeveer 90% van het circulerende finasteride is gebonden aan plasma-eiwitten. Er is een langzame accumulatiefase voor finasterid na meervoudige dosering. Na toediening van 5 mg/dag finasteride gedurende 17 dagen waren de plasmaconcentraties van finasteride 47 en 54% hoger dan na de eerste dosis bij mannen van respectievelijk 45-60 jaar (N=12) en≥70 jaar (N=12). De gemiddelde dalconcentraties na 17 dagen dosering waren 6,2 ng / mL (bereik 2,4-9.,8 ng/mL) en 8,1 ng/mL (bereik 1,8-19,7 ng / mL), respectievelijk, in de twee leeftijdsgroepen.Hoewel de steady state in deze studie niet werd bereikt, was de gemiddelde dalplasmaconcentratie in een andere studie bij patiënten met BPH (gemiddelde leeftijd, 65 jaar) die 5 mg/dag kregen 9,4 ng/mL (bereik, 7,1-13,3 ng/mL;n=22) na meer dan een jaar toediening.van

Finasteride is aangetoond dat het de bloed-hersenbarrière passeert, maar het lijkt niet preferentieel naar de liquor cerebrospinalis te worden gedistribueerd.,

in 2 studies bij gezonde proefpersonen (n=69) die gedurende 6-24 weken PROSCAR 5 mg/dag kregen, varieerden finasterideconcentraties in sperma van niet-detecteerbaar (<0,1 ng/mL) tot 10,54 ng/mL. In een eerdere studie met een minder gevoelige test varieerden finasterideconcentraties in het sperma van 16 proefpersonen die PROSCAR5 mg/dag kregen van niet-detecteerbaar (<1,0 ng/mL) tot 21 ng/mL., Aldus, gebaseerd op een ejaculaatvolume van 5 mL,werd de hoeveelheid finasteride in sperma geschat om 50-tot 100 – voudig minder dan de dosis finasteride(5 µg) te zijn die geen effect op het doorgeven van DHT-niveaus bij mannen had .

metabolisme

Finasteride wordt extensief gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk via de cytochroom P450 3A4-enzymesubfamilie. Er zijn twee metabolieten geïdentificeerd, de monocarbonzuurmetabolieten van de t-butyl-zijketen, die niet meer dan 20% van de 5α-reductaseremmende activiteit van finasteride bezitten.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Range

pediatrische

De farmacokinetiek van Finasteride is niet onderzocht bij patiënten <18 jaar.Finasteride is niet geïndiceerd voor gebruik bij pediatrische patiënten .

geslacht

Finasteride is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwen .

geriatrisch

bij ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast. Hoewel het eliminatiepercentage van finasteride bij ouderen is verminderd, zijn deze bevindingen van geen klinische betekenis.,

Tabel 4: gemiddelde (SD) Nietcompartimentele Farmacokinetische Parametersna meervoudige Doses van 5 mg/dag bij oudere mannen

ras

Het effect van ras op de farmacokinetiek van finasteride is niet onderzocht.

leverfunctiestoornis

het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van finasteride is niet onderzocht. Voorzichtigheid zou in het beleid van PROSCAR in die patiënten met leverfunctieabnormaliteiten moeten worden uitgeoefend, asfinasteride wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever.,

nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Bij patiënten met chronische renalimpairment, met creatinineklaring variërend van 9,0 tot 55 mL/min, waren de AUC, maximale plasmaconcentratie, halfwaardetijd en eiwitbinding na een enkele dosis 14C-finasteride vergelijkbaar met de waarden die bij gezonde vrijwilligers werden bereikt. Uitscheiding van metabolieten in de urine was verminderd bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Deze afname ging gepaard met een toename van de fecale excretie van metabolieten., Plasmaconcentratie van metabolieten was significant hoger bij patiënten met nierinsufficiëntie (gebaseerd op een 60% toename van de totale radioactiviteit AUC). Nochtans, is finasteride goed getolereerd in patiënten BPH met normale nierfunctie die tot 80 mg/dag 12 weken ontvangen, waar de blootstelling van deze patiënten aanetabolites vermoedelijk veel groter zou zijn.,

klinische Studies

monotherapie

PROSCAR 5 mg / dag werd in eerste instantie geëvalueerd bij patiënten met symptomen van BPH en vergrote prostaat door digitaal rectaal onderzoek in twee 1 jaar durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde studies en hun 5 jaar open extensies.

PROSCAR werd verder geëvalueerd in de Proscar long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS), een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, 4-jaars, multicenter studie., 3040 patiënten tussen 45 en 78, met matige tot ernstige symptomen van BPH en een vergrote prostaat na digitalrectal onderzoek, werden gerandomiseerd in de studie (1524 tot finasteride, 1516 tot placebo) en 3016 patiënten waren evalueerbaar voor werkzaamheid. 1883 patiënten voltooiden de vierjarige studie (1000 in de finasteridegroep, 883 in de placebogroep).,

Effect op symptoomscore

symptomen werden gekwantificeerd aan de hand van een score die vergelijkbaar is met de American Urological Association SymptomScore, die zowel obstructieve symptomen evalueerde (verminderde grootte en kracht van de stroom, het gevoel dat de blaas leeg is, vertraagd of onderbroken plassen) als irriterende symptomen (nocturie,dagfrequentie, noodzaak om de urinestroom te belasten of te duwen) op een schaal van 0 tot 5 voor zes symptomen en een schaal van 0 tot 4 voor één symptoom, voor een mogelijke totaalscore van 34.,

patiënten in PLESS hadden matige tot ernstige symptomen bij aanvang (gemiddeld ongeveer 15 punten op de schaal van a0-34 punten). Patiënten die gerandomiseerd waren naar PROSCAR en die gedurende 4 jaar op therapie bleven, hadden een gemiddelde (±1 SD) afname in symptoomscore van 3,3 (± 5,8) punten vergeleken met 1,3 (± 5,6) punten in de placebogroep. (Zie Figuur 1.) Een statistisch significante verbetering in symptoomscore was duidelijk bij 1 jaar durende patiënten behandeld met PROSCAR vs placebo (-2,3 vs -1,6), en deze verbetering hield aan tot en met jaar 4.,

figuur 1: symptoomscore in PLESS

resultaten in eerdere studies waren vergelijkbaar met die in PLESS. Hoewel bij sommige patiënten een vroege verbetering van de symptomen in de urine werd waargenomen, was een therapeutisch onderzoek van ten minste 6 maanden over het algemeen noodzakelijk om te beoordelen of een gunstige respons in symptoomverlichting was bereikt. De verbetering van BPH-symptomen werd waargenomen tijdens het eerste jaar en hield aan gedurende een bijkomende 5 jaar van open extensiestudies.,

Effect op Acute urineretentie en de noodzaak van een operatie

bij PLESS werd de werkzaamheid ook beoordeeld door falen van de behandeling te evalueren. Falen van de behandeling werdvooruitzichten gedefinieerd als BPH-gerelateerde urologische voorvallen of klinische verslechtering, gebrek aan verbetering en/of de noodzaak van alternatieve therapie. BPH-gerelateerde urologische voorvallen werden gedefinieerd als urologischchirurgische interventie en acute urineretentie waarvoor katheterisatie nodig is. Voor 92% van de patiënten was volledige informatie over het voorval beschikbaar. De volgende Tabel (Tabel 5) geeft een samenvatting van de resultaten.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Figuur 2: Percentage van de Patiënten Met een Operatie om BPH, Inclusief TURP Figuur 3: Percentage van de Patiënten het Ontwikkelen van Acute urineretentie (Spontane en Neergeslagen) Effect Op de Maximale Urine-Flow Rate In de patiënten in PLESS die bleef op de therapie voor de duur van de studie en had evalueerbare urinaryflow gegevens, PROSCAR grotere maximale urine-debiet door 1.,9 mL/sec vergeleken met 0,2 mL / sec in de placebogroep. Er was een duidelijk verschil tussen de behandelingsgroepen in de maximale urinestroom in het voordeel van Proscar in maand 4 (1,0 Versus 0,3 mL/sec), dat gedurende de hele studie werd gehandhaafd. In de eerdere 1 jaar durende studies was de verhoging van de maximale urinestroom vergelijkbaar met PLESS en werd gehandhaafd gedurende het eerste jaar en gedurende nog eens 5 jaar van open extensiestudies. Effect op het prostaatvolume bij PLESS werd het prostaatvolume jaarlijks beoordeeld met behulp van magnetic resonance imaging (MRI) bij een subgroep patiënten., Bij patiënten die werden behandeld met PROSCAR en die de behandeling bleven voortzetten, werd het prostaatvolume tijdens het 4 jaar durende onderzoek verminderd in vergelijking met zowel de uitgangswaarde als placebo. PROSCAR verlaagde de prostatevolume met 17,9% (van 55,9 cc bij baseline tot 45,8 cc na 4 jaar) vergeleken met een toename van 14,1% (van 51,3 cc tot 58,5 cc) in de placebogroep (p<0,001). (Zie Figuur 4.) resultaten gezien in eerdere studies waren vergelijkbaar met die gezien in PLESS. Het gemiddelde prostaatvolume op baseline varieerde tussen 40-50 cc., De vermindering van het prostaatvolume werd waargenomen gedurende het eerste jaar en werd gehandhaafd gedurende nog eens vijf jaar van open extensiestudies., Figuur 4 : Prostaat Volume in PLESS Prostaat Volume Als Een Voorspeller te zijn Van de Therapeutische Respons Een meta-analyse een combinatie van 1 jaar gegevens van zeven dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studies van similardesign, inclusief 4491 patiënten met symptomatische BPH aangetoond dat bij patiënten die werden behandeld withPROSCAR, de omvang van het symptoom respons en de mate van verbetering in maximale urine-pompsnelheid waren groter in patiënten met een vergrote prostaat bij baseline., combinatie met alfablokkertherapie De Medical Therapy of Prostatic Symptoms (Mtops) studie was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,multicenter, 4-tot 6-jarig onderzoek (gemiddeld 5 jaar) bij 3047 mannen met symptomatische BPH, die gerandomiseerd waren om PROSCAR 5 mg/dag (n=768), doxazosine 4 of 8 mg/dag (n=756) te krijgen, de combinatie van PROSCAR 5 mg/dag en doxazosine 4 of 8 mg/dag (n=786), of placebo (n=737). Alle deelnemers ondergingen wekelijkse titratie van doxazosine (of placebo) van 1 tot 2 tot 4 tot 8 mg/dag., Alleen degenen die de dosis van 4 of 8 mg verdroegen, werden in het onderzoek op doxazosine (of het placebo) gehouden. De uiteindelijke verdraagbare dosis van de deelnemer (4 mg of 8 mg) werd toegediend vanaf het einde van Week 4. De definitieve dosis doxazosine werd eenmaal per dag toegediend, voor het slapengaan. het primaire eindpunt was een samengestelde maat voor het eerste optreden van een van de volgende vijfuitkomsten: een bevestigde toename van ≥4 punten ten opzichte van baseline in symptoomscore, acute urineretentie, bf-gerelateerde renale insufficiëntie (creatininestijging), recidiverende urineweginfecties of urosepsis, ofincontinentie., Vergeleken met placebo leidde behandeling met PROSCAR, doxazosine of combinatietherapie tot een vermindering van het risico op het ervaren van een van deze vijf uitkomstgebeurtenissen met respectievelijk 34% (p=0,002), 39% (p<0,001) en 67% (p<0,001). Combinatietherapie resulteerde in een significante vermindering van het risico op het primaire eindpunt vergeleken met behandeling met alleen PROSCAR (49%;p≤0,001) of alleen doxazosine (46%; p≤0,001). (Zie Tabel 6.,) Tabel 6: Aantal en Percentage incidentie van primaire Uitkomstgebeurtenissen per behandelingsgroep inMTOPS het merendeel van de voorvallen (274 van de 351; 78%) was een bevestigde toename van ≥4 punten in symptoomscore,aangeduid als symptoomscoreprogressie. Het risico op progressie van de symptoomscore was verminderd met 30% (p=0,016), 46% (p<0,001) en 64% (p<0,001) bij patiënten behandeld met respectievelijk PROSCAR, doxazosine of de combinatie, vergeleken met patiënten behandeld met placebo (zie Figuur 5)., Combinatietherapie verminderde significant het risico op progressie van de symptoomscore vergeleken met het effect vanproscar alleen (p<0,001) en vergeleken met doxazosine alleen (p=0,037). Figuur 5: cumulatieve incidentie van een 4-punts stijging van de AUA symptoomscore per behandelingsgroep behandeling met PROSCAR, doxazosine of de combinatie van PROSCAR met doxazosine verminderde het gemiddelde symptoomscore vanaf baseline in jaar 4., Tabel 7 geeft de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline voor de AUA symptoomscore per behandelingsgroep voor patiënten die vier jaar op behandeling bleven. Tabel 7: verandering ten opzichte van Baseline in AUA symptoomscore per behandelingsgroep in jaar 4in MTOPS de resultaten van mtops zijn consistent met de bevindingen van de 4 jaar durende, placebo-gecontroleerde studie PLESS in die behandeling met PROSCAR vermindert het risico op acute urinaire retentie en de noodzaak voor BPH-gerelateerde chirurgie., Bij MTOPS werd het risico op het ontwikkelen van acute urineretentie verminderd met 67% bij patiënten behandeld met PROSCAR in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (0,8% voorproscar en 2,4% voor placebo). Ook werd het risico op BPH-gerelateerde invasieve therapie verminderd met 64% bij patiënten behandeld met PROSCAR in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (2,0% voorproscar en 5,4% voor placebo)., samenvatting van klinische Studies de gegevens uit deze studies, die verbetering van BPH-gerelateerde symptomen, vermindering van behandelingsfalen (BPH-gerelateerde urologische voorvallen), verhoogde maximale urinedoorstroming en afnemende prostatevolume laten zien, suggereren dat PROSCAR het ziekteproces van BPH bij mannen met een vergrote prostaat stopt.

---