Ranexa
klinische farmacologie
werkingsmechanisme
het werkingsmechanisme van de anti-angineuze effecten van ranolazine is niet vastgesteld. Ranolazine heeft anti-ischemische en anti-angineuze effecten die niet afhangen van verlagingen van de hartslag of bloeddruk. Het heeft geen invloed op het tarief-drukproduct, een maat voor het myocardiale werk, bij maximale oefening. Ranolazine op therapeutische niveaus kan de cardiale late natriumstroom (Ina) remmen., De relatie tussen deze remming en angina-symptomen is echter onzeker.
het QT-verlenging-effect van ranolazine op het oppervlakte-elektrocardiogram is het resultaat van remming van IKr, waardoor het ventriculaire actiepotentieel wordt verlengd.
farmacodynamiek
hemodynamische effecten
patiënten met chronische angina pectoris die in gecontroleerde klinische studies met RANEXA werden behandeld, hadden minimale veranderingen in de gemiddelde hartslag (<2 SPM) en systolische bloeddruk (<3 mm Hg)., Vergelijkbare resultaten werden waargenomen bij subgroepen van patiënten met CHF NYHA Klasse I of II, diabetes of reactieve luchtwegaandoeningen en bij oudere patiënten.
elektrocardiografische Effecten
dosis-en plasmaconcentratie-gerelateerde verhogingen van het QTc-interval , verlagingen van de amplitude van de T-golf en, in sommige gevallen, getande T-golven zijn waargenomen bij patiënten die met RANEXA werden behandeld. Deze effecten worden vermoedelijk veroorzaakt door ranolazine en niet door de metabolieten ervan. De relatie tussen de verandering in QTc-en ranolazine-plasmaconcentraties is lineair, met een helling van ongeveer 2.,6 msec / 1000 ng / mL, door blootstellingen overeenkomend met doses die verscheidene malen hoger zijn dan de maximaal aanbevolen dosis van 1000 mg tweemaal daags. De variabele bloedspiegels die na een bepaalde dosis ranolazine worden bereikt, geven een breed scala aan effecten op de QTc. Bij Tmax na herhaalde toediening van 1000 mg tweemaal daags is de gemiddelde verandering in QTc ongeveer 6 msec, maar in de 5% van de populatie met de hoogste plasmaconcentraties is de verlenging van QTc ten minste 15 msec. Bij cirrotische patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is de relatie tussen de plasmaspiegel van ranolazine en de QTc veel steiler .,
leeftijd, gewicht, geslacht, ras, hartslag, congestief hartfalen, diabetes en nierinsufficiëntie veranderden de helling van de QTc-concentratierelatie van ranolazine niet.
Er werden geen proaritmische effecten waargenomen bij 7-daagse holteropnames bij 3162 patiënten met acuut coronair syndroom die met RANEXA werden behandeld. Er was een significant lagere incidentie van aritmieën (ventriculaire tachycardie, bradycardie, supraventriculaire tachycardie en nieuw atriumfibrilleren) bij patiënten behandeld met RANEXA (80%) versus placebo (87%), inclusief ventriculaire tachycardie ≥3 slagen (52% versus 61%)., Dit verschil in aritmieën leidde echter niet tot een vermindering van de mortaliteit, een vermindering van aritmiehospitalisatie of een vermindering van aritmieverschijnselen.
farmacokinetiek
Ranolazine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de darmen en de lever en de absorptie is zeer variabel. Bijvoorbeeld, bij een dosis van 1000 mg tweemaal daags was de gemiddelde steady-state Cmax 2600 ng/mL met 95% betrouwbaarheidsgrenzen van 400 en 6100 ng / mL. De farmacokinetiek van de ( + ) R-en ( – ) S-enantiomeren van ranolazine is vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers. De schijnbare terminale halfwaardetijd van ranolazine is 7 uur., Steady state wordt over het algemeen binnen 3 dagen na tweemaal daagse toediening van RANEXA bereikt. Bij steady-state over het dosisbereik van 500 tot 1000 mg tweemaal daags, stijgen de Cmax en AUC0-τ iets meer dan proportioneel met de dosis, respectievelijk met een factor 2,2 en 2,4. Bij tweemaaldaagse toediening is de Dal-piekverhouding van de ranolazine-plasmaconcentratie 0,3 tot 0,6. De farmacokinetiek van ranolazine wordt niet beïnvloed door leeftijd, geslacht of voedsel.
absorptie en distributie
na orale toediening van ranolazine worden piekplasmaconcentraties van ranolazine bereikt tussen 2 en 5 uur., Na orale toediening van 14C-ranolazine als oplossing is 73% van de dosis systemisch beschikbaar als ranolazine of metabolieten. De biologische beschikbaarheid van ranolazine uit RANEXA-tabletten ten opzichte van die uit een oplossing van ranolazine is 76%. Omdat ranolazine een substraat van P-gp is, kunnen P-gp-remmers de absorptie van ranolazine verhogen.
voedsel (vetrijk ontbijt) heeft geen belangrijk effect op de Cmax en AUC van ranolazine. Daarom kan RANEXA worden ingenomen zonder rekening te houden met maaltijden. Over het concentratiebereik van 0.,Bij 25 tot 10 µg/mL wordt ranolazine voor ongeveer 62% gebonden aan humane plasma-eiwitten.
metabolisme en excretie
Ranolazine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A en, in mindere mate, door CYP2D6. Na een enkele orale dosis ranolazine-oplossing wordt ongeveer 75% van de dosis uitgescheiden in de urine en 25% in de feces. Ranolazine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd in de lever en de darm; minder dan 5% wordt onveranderd uitgescheiden in urine en feces. De farmacologische activiteit van de metabolieten is niet goed gekarakteriseerd., Na toediening tot steady-state met 500 mg tot 1500 mg tweemaal daags, hebben de vier meest voorkomende metabolieten in plasma AUC-waarden variërend van ongeveer 5 tot 33% die van ranolazine, en vertonen schijnbare halfwaardetijden variërend van 6 tot 22 uur.
geneesmiddelinteracties
Effect van andere geneesmiddelen op Ranolazine
In vitro-gegevens wijzen erop dat ranolazine een substraat is van CYP3A en, in mindere mate, van CYP2D6. Ranolazine is ook een substraat van P-glycoproteïne.,
sterke CYP3A-remmers
plasmaspiegels van ranolazine met 1000 mg Ranexa tweemaal daags worden met 220% verhoogd bij gelijktijdige toediening met 200 mg ketoconazol tweemaal daags .
matige CYP3A-remmers
plasmaspiegels van ranolazine met tweemaal daags 1000 mg RANEXA worden met respectievelijk diltiazem 180 tot 360 mg met 50 tot 130% verhoogd. De plasmaspiegels van ranolazine met RANEXA 750 mg tweemaal daags worden met 100% verhoogd door verapamil 120 mg driemaal daags .,
zwakke CYP3A-remmers
de zwakke CYP3A-remmers simvastatine (20 mg eenmaal daags) en cimetidine (400 mg driemaal daags) verhogen de blootstelling aan ranolazine bij gezonde vrijwilligers niet.
CYP3A-inductoren
Rifampine 600 mg eenmaal daags verlaagt de plasmaconcentraties van ranolazine (1000 mg tweemaal daags) met ongeveer 95% .
CYP2D6-remmers
Paroxetine 20 mg eenmaal daags verhoogde de ranolazineconcentraties met 20% bij gezonde vrijwilligers die tweemaal daags 1000 mg RANEXA kregen. Er is geen dosisaanpassing van RANEXA nodig bij patiënten die worden behandeld met CYP2D6-remmers.,
digoxine
plasmaconcentraties van ranolazine worden niet significant veranderd door gelijktijdig gebruik van digoxine met 0,125 mg eenmaal daags.
Effect van Ranolazine op andere geneesmiddelen
in vitro ranolazine en zijn o-gedemethyleerde metaboliet zijn zwakke remmers van CYP3A en matige remmers van CYP2D6 en P-gp. In vitro is ranolazine een remmer van OCT2.
CYP3A-substraten
de plasmaspiegels van simvastatine, een CYP3A-substraat, en zijn actieve metaboliet worden met 100% verhoogd bij gezonde vrijwilligers die eenmaal daags 80 mg en tweemaal daags 1000 mg RANEXA krijgen ., De gemiddelde blootstelling aan atorvastatine (80 mg per dag) is verhoogd met 40% na gelijktijdige toediening met RANEXA (1000 mg tweemaal daags) bij gezonde vrijwilligers. Bij één patiënt was de blootstelling aan atorvastatine en metabolieten echter met ~400% verhoogd in aanwezigheid van RANEXA.
Diltiazem
De farmacokinetiek van diltiazem wordt niet beïnvloed door ranolazine bij gezonde vrijwilligers die diltiazem 60 mg driemaal daags en RANEXA 1000 mg tweemaal daags krijgen.,
P-gp substraten
Ranolazine verhoogt de digoxineconcentraties met 50% bij gezonde vrijwilligers die tweemaal daags 1000 mg RANEXA en eenmaal daags 0,125 mg digoxine krijgen .
CYP2D6-substraten
RANEXA 750 mg tweemaal daags verhoogt de plasmaconcentraties van een enkele dosis metoprolol met onmiddellijke afgifte (100 mg), een CYP2D6-substraat, met 80% bij uitgebreide CYP2D6-metaboliseerders zonder dat een dosisaanpassing van metoprolol noodzakelijk is. Bij extensieve metaboliseerders van dextromethorfan, een substraat van CYP2D6, remt ranolazine de vorming van de belangrijkste metaboliet dextrorfan gedeeltelijk.,
OCT2-substraten
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is de blootstelling aan metformine verhoogd met 40% en 80% na toediening van respectievelijk 500 mg ranolazine tweemaal daags en 1000 mg tweemaal daags. Indien gelijktijdig toegediend met RANEXA 1000 mg tweemaal daags, mag de dosering metformine van 1700 mg/dag niet worden overschreden .,
klinische onderzoeken
chronische stabiele Angina
CARISA (beoordeling van de combinatie van Ranolazine bij stabiele Angina) was een onderzoek bij 823 patiënten met chronische angina die gerandomiseerd waren naar 12 weken behandeling met tweemaal daags RANEXA 750 mg, 1000 mg of placebo, die ook de dagelijkse doses atenolol 50 mg, amlodipine 5 mg of diltiazem CD 180 mg bleven innemen. In deze studie werden indien nodig sublinguale nitraten gebruikt.
in dit onderzoek, statistisch significant (p <0.,Bij elke dosis RANEXA versus placebo werden verhogingen van de gemodificeerde Bruce loopband-inspanningsduur en tijd tot angina waargenomen, zowel bij dalwaarden (12 uur na toediening) als bij piekwaarden (4 uur na toediening) in het plasma, met minimale effecten op de bloeddruk en de hartslag. De veranderingen ten opzichte van placebo in inspanningsparameters worden weergegeven in Tabel 1. De resultaten van de loopband bij inspanning toonden geen toename van het effect op inspanning bij de dosis van 1000 mg in vergelijking met de dosis van 750 mg.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p-waarde ≤0,005
De effecten van RANEXA op angina pectoris frequentie en nitroglycerine gebruik worden weergegeven in Tabel 2.
Tabel 2 Angina frequentie en nitroglycerine gebruik(CARISA)
tolerantie voor RANEXA ontwikkelde zich niet na 12 weken behandeling. Rebound toenames in angina, gemeten aan de hand van de inspanningsduur, zijn niet waargenomen na abrupt staken van RANEXA.
RANEXA is geëvalueerd bij patiënten met chronische angina die symptomatisch bleven ondanks behandeling met de maximale dosis van een anti-angineummiddel., In de ERICA-studie (werkzaamheid van Ranolazine bij chronische Angina pectoris) werden 565 patiënten gerandomiseerd naar een initiële dosis RANEXA 500 mg tweemaal daags of placebo gedurende 1 week, gevolgd door 6 weken behandeling met Ranexa 1000 mg tweemaal daags of placebo, naast gelijktijdige behandeling met amlodipine 10 mg eenmaal daags. Bovendien ontving 45% van de onderzoekspopulatie ook langwerkende nitraten. Voor de behandeling van angina pectoris-episodes werden sublinguale nitraten gebruikt. De resultaten zijn weergegeven in Tabel 3. Statistisch significante dalingen in angina-aanval frequentie (p=0,028) en nitroglycerine gebruik (p=0.,014) werden waargenomen met RANEXA in vergelijking met placebo. Deze behandelingseffecten bleken consistent bij de leeftijd en het gebruik van langwerkende nitraten.
Tabel 3 Angina frequentie en nitroglycerine gebruik (ERICA)
geslacht
effecten op angina frequentie en inspanningstolerantie waren aanzienlijk kleiner bij vrouwen dan bij mannen. In CARISA was de verbetering van de Inspanningstolerantietest (ett) bij vrouwen ongeveer 33% van die bij mannen bij het tweemaal daagse dosisniveau van 1000 mg. Bij ERICA, waar de frequentie van angina-aanvallen het primaire eindpunt was, was de gemiddelde afname van wekelijkse angina-aanvallen 0.,3 voor vrouwen en 1,3 voor mannen.
ras
Er waren onvoldoende aantallen niet-Kaukasische patiënten om analyses van werkzaamheid of veiligheid per raciale subgroep mogelijk te maken.
gebrek aan voordeel bij acuut coronair syndroom
in een groot (n=6560) placebogecontroleerd onderzoek (MERLIN-TIMI 36) bij patiënten met acuut coronair syndroom werd geen voordeel aangetoond op uitkomstmaten., Het onderzoek is echter enigszins geruststellend met betrekking tot de risico ‘ s van proaritmica, aangezien ventriculaire aritmieën minder vaak voorkwamen bij ranolazine en er geen verschil was tussen RANEXA en placebo in het risico op mortaliteit ongeacht de oorzaak (relatief risico ranolazine:placebo 0,99 met een bovengrens van 95% betrouwbaarheidsniveau van 1,22).