Rare Disease Database (Svenska)
Erythrokeratoderma orsakas vanligtvis av patogena varianter (mutationer) i någon av de kända generna eller en ännu oidentifierad gen. Dessa tillstånd kan förekomma slumpmässigt (dvs spontan ny mutation) eller ärvas i ett autosomalt dominant eller autosomalt recessivt mönster.
dominerande genetiska störningar uppstår när endast en enda kopia av en icke-fungerande gen är nödvändig för att orsaka en viss sjukdom. Den icke-arbetande genen kan ärvas från antingen förälder eller kan vara resultatet av en muterad (förändrad) gen i den drabbade individen., Risken att passera den icke-arbetande genen från en drabbad förälder till en avkomma är 50% för varje graviditet. Risken är densamma för män och kvinnor.
recessiva genetiska störningar uppstår när en individ ärver en icke-fungerande gen från varje förälder. Om en individ får en fungerande gen och en icke-fungerande gen för sjukdomen, kommer personen att vara en bärare för sjukdomen, men brukar inte visa symtom. Risken för två bärarföräldrar att både passera den icke-arbetande genen och därför ha ett drabbat barn är 25% med varje graviditet., Risken att få ett barn som är bärare, som föräldrarna, är 50% med varje graviditet. Chansen för ett barn att få arbetsgener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.
ny forskning har visat att erythrokeratoderma kan ha flera olika orsaker och kan vara ett inslag i en mängd olika genetiska hudsjukdomar. Typer av erythrokeratoderma har klassificerats enligt följande baserat på genetiska orsaker.,osomal recessiv erythrokeratoderma
- PERIOPTER (periorificial och ptychotropic erythrokeratoderma) syndrom; erythrokeratodermawith trombocytopeni – KDSR genen
- PERP-relaterade autosomal recessiv (erythro)keratoderma – PERP genen
Information om den specifika orsakssamband gener:
Connexin gener
Erythrokeratodermia variabilis et progressiva: GJB3, GJB4, GJA1
Den underliggande orsaken till de autosomalt dominant ärftlig EKVP är sekvensen varianter (mutationer) i ett av flera connexin gener (GJB3, GJB4, GJA1), som tillverkar komponenter av gap junction-kanaler., Gap korsning kanaler av angränsande celler är sammansatta av hemichannels ackumuleras vid cellmembranen vid punkter av cell-cellkontakt, och ansluta med en annan för att möjliggöra snabb utbyte av joner och små molekyler. Gap junction kanaler och hemichannels spelar en viktig roll för kontroll av cellvolymen, för en synkroniserad respons av celler till stimuli och under tillväxt och utveckling., Sjukdomsframkallande sekvensvarianter på en kopia av en connexingen har antingen en toxisk förstärkningseffekt, vilket leder till nekrotisk celldöd på grund av förstärkt hemichannelfunktion som visas för GJB3 och/eller negativt störa funktionen hos andra connexiner som finns i de övre skikten av huden (epidermis). Mycket sällan observeras missense-varianter i båda kopiorna av GJB3-genen.
loricrin gen
loricrin keratoderma: LOR
PSEK-liknande egenskaper är en del av det kliniska spektrumet av loricrin keratoderma orsakad av en sekvensvariant (mutation) i loricrin-genen (LOR)., Individer med loricrin keratoderma har generaliserad palmoplantar keratoderma med en honeycomb-liknande ytmönster och kan utveckla cirkulära förträngningsband på sina siffror (så kallade ”stympande palmoplantar keratoderma”). Individer i två sådana familjer hade också typiska egenskaper hos PSEK med väl avgränsade röda och förtjockade plack på extremiteterna. Några andra individer med loricrin keratoderma föddes med ett kollodionmembran och hade generaliserad rodnad och skalning som liknar medfödd ichthyosis., Loricrin keratoderma ärvs på ett autosomalt dominant sätt och orsakas av små nukleotid deletioner / Infogningar på en kopia av LOR-genen, som förskjuter läsramen och skapar ett protein med signifikant förändrade strukturella och biokemiska egenskaper, vilket leder till dess ackumulering i kärnan av keratinocyter.,
Ceramid syntesväg gen KDSR
Autosomal recessiv erythrokeratoderma med eller utan trombocytopeni; PERIOPTER (periorificial och ptychotropic erythrokeratoderma) syndrom: KDSR
KDSR-relaterade erythrokeratoderma har ett brett spektrum av hud funktioner av varierande svårighetsgrad, med eller utan nedsatt trombocyternas funktion (trombocytopeni). De flesta rapporterade individer som presenteras vid födseln med generaliserad rodnad, förtjockad, tät hud (kollodionmembran) eller svåra egenskaper hos Harlequin ichthyosis., Andra hade bara lokaliserat engagemang med röda, förtjockade och skaliga plack i blöjaområdet eller utvecklat förtjockad hud på palmer och sålar mellan 1-2 år. Kännetecknande för denna form av erythrokeratoderma är skarpt avgränsade, röd, förtjockad, verrucous (vårtliknande) eller fjällande plack eller linjär ränder på kinderna, hakan, näsan, runt ögon, mun och könsorgan och anal regioner, liksom palmoplantar keratoderma. I sällsynta fall har mer omfattande hudpåverkan på armar, ben och bål observerats., Minst hälften av de rapporterade individerna utvecklade redan under spädbarnsåldern ett minskat trombocytantal (trombocytopeni), vilket är ihållande och ibland progressivt, vilket resulterar i lätt blåmärken eller blödningar. Denna sjukdom ärvs på ett autosomalt recessivt sätt och orsakas av sekvensvarianter på båda kopiorna av kdsr-genen. Kdsr kodar ett enzym som är involverat i syntesen av komplexa lipider (ceramider) i hud och benmärg., Sjukdomsframkallande genvarianter försämrar enzymaktiviteten och leder till defekt acylceramidbiosyntes, vilket orsakar hudfunktioner och minskat antal blodplättar och funktion.
Transient receptorpotential kanal gen TRPM4
Autosomal dominant PSEK: TRPM4
i tre orelaterade kinesiska familjer, klassisk presentation av PSEK med palmoplantar keratoderma transgressing på baksidan av fötter, anklar och underben, och fasta, skarpa definierade plack runt mun, ögon och könsorgan har rapporterats i samband med sjukdomsframkallande varianter i TRPM4-genen., Denna gen kodar för en transient receptorpotential (TRP) kanal som svarar på olika kemiska och fysiska stimuli genom att mediera tillströmningen av katjoner, såsom kalium-och natriumjoner, i hudceller. De har visat sig vara regulatorer av keratinocytproliferation och differentiering. De rapporterade sekvensvarianterna har en förstärkningseffekt och ökar baslinjeaktiviteten och membranpotentialen hos katingkanaler, vilket i sin tur främjar cellproliferation. Sjukdomen ärvs på ett autosomalt dominant mönster med en trend för spontan remission efter puberteten.,
Mycket långkedjiga fettsyror töjning gen ELOVL4
Spinocerebellar ataxi-erythrokeratoderma (SCA34): ELOVL4
Spinocerebellar ataxi och erythrokeratoderma (typ Giroux-Barbeau; OMIM 133190) är en mycket sällsynt form av ataxi ursprungligen beskrivs i en stor fransk-Kanadensisk familj. Berörda individer manifesteras under barndomen med symmetriska, väl avgränsade, flyktiga erytematösa fläckar och skalning eller hyperkeratotiska plack på dorsum av händer och fötter och på lemmar., Medan hudskador försvinner under det tredje decenniet av livet, uppträder progressiv gång ataxi på grund av cerebellär atrofi under det fjärde och femte decenniet. Exome sekvensering avslöjade en patogen missense variant (p. L168F) i elovl4-genen som helt och hållet segregerar med sjukdomen och verkar ha en dominerande negativ effekt. Andra missense-varianter rapporterades i ytterligare familjer, vissa med ataxi men utan hudfynd., Varianter av förlust av funktion på en kopia av elovl4-genen orsakar isolerad makuladegenerering av ögonen, medan fullständig förlust av detta enzym på grund av varianter på båda kopiorna av ELOVL4 har associerats med ichthyosis, intellektuell funktionsnedsättning och spastisk quadriplegi, som liknar det autosomala recessiva neuro-ichthyosis Sjoegren-Larsson-syndromet. Elovl4 kodar ett enzym av elongasfamiljen som ansvarar för förlängningen av mycket långkedjiga fettsyror, som är avgörande för bildandet av komplexa lipider i huden, näthinnan och CNS.,
Desmosomal gen PERP
Autosomalt dominant eller recessiv (erythro) keratoderma: PERP
En person med generaliserat rodnad och förtjockning (hyperkeratos) av huden, svår palmoplantar keratoderma med tjocka plack över tryckpunkter, och lurviga håret visade sig ha en förlust-av-funktion variant på båda kopiorna av PERP-genen (autosomal recessiv nedärvning). Oftare observerades proteinkorrigeringsvarianter på en kopia av denna gen, vilket orsakade en annan klinisk presentation som överensstämde med Olmsted syndrom., Berörda individer utvecklade cheilit, röda, tjocka och skaliga plack runt munnen och yttre öron, på skinkor, ljumsk och buk och palmoplantar keratoderma som sträcker sig till dorsum av händer, fötter, handleder och anklar (transgredient PPK). Dessutom var naglarna förtjockade och håret var wooly eller lockigt och gult. Perp-genen kodar för en transkriptionsfaktor och apoptosmediator som också är en proteinkomponent av desmosomer och andra cellkorsningar., Sjukdomsframkallande varianter resulterar sannolikt i omogna desmosomer, minskad cell-cell-vidhäftning som svar på mekanisk stress och hyperproliferation av epidermis.
Desmoplakin gen
Erytrokeratodermi-kardiomyopati (EKC) syndrom-DSP
Erytrokeratodermi associerad med kardiomyopati manifesterar initialt vid eller efter födseln som generaliserad erytrokeratoderma med förtjockad, peeling och sprickbildning av huden på handflator och fotsulor och ibland hyperkeratotiska papler., Sjukdomen innefattar också andra ektodermala vävnader, vilket framgår av glesa eller frånvarande hår, nageldystrofi, emaljdefekter med utbredd karies, hes röst och fotofobi med hornhinnans opaciteter som leder till synfel. Hudskador är mycket kliande (klåda) och svarar inte på orala steroider och antihistaminbehandling. Det finns underlåtenhet att frodas, och i tidig barndom drabbade barn utvecklar progressiv, vänster ventrikulär dilaterad kardiomyopati som kan vara dödlig., Denna sjukdom orsakas av specifika, sporadiskt förekommande missense varianter i DSP-genen, som varje införa ett proline rester i spectrin upprepa 6 (SR6) av desmoplakin., Desmoplakin är en riklig desmosomal protein i huden och hjärtat är ansvarig för korrekt cell-cell adhesion, och många andra sekvensen varianter har visat sig orsaka autosomalt dominant eller autosomalt recessiva sjukdomar med huden, hjärtat, eller båda, till exempel lurviga hår, palmoplantar keratoderma och kardiomyopati (Carvajal syndrom), dödliga acantholytic epidermolysis bullosa, striate palmoplantar keratoderma, eller arytmogena kardiomyopati (ARVC).,
andra, ännu inte identifierade gener
inte alla individer med funktioner i erythrokeratoderma har orsakssekvensförändringar i den epidermala genen som diskuterats ovan, och mer forskning är nödvändig för att identifiera och bekräfta den specifika genetiska mutationen(s) som orsakar erythrokeratoderma och för att bestämma de exakta underliggande mekanismerna som är involverade i utvecklingen av sjukdomen.