Syndroom van Reye: een zeldzame maar ernstige pediatrische aandoening
us Pharm. 2012; 37 (3): HS6-HS8.
het syndroom van Reye is een zeldzame en potentieel fatale aandoening bij kinderen en adolescenten, aanvankelijk beschreven door de Australianpatholoog R. D. Reye in 1963.1 het is een metabole niet-inflammatoire encefalopathie geassocieerd met vetdegeneratie van de lever.2Reye ‘ s syndroom wordt meestal voorafgegaan door een virale ziekte, en over het algemeen presenteert met ernstige langdurige braken, gevolgd door encefalopathiedat kan overgaan tot coma of de dood, of kan spontaan verdwijnen.,Na herstel van het syndroom van Reye kunnen resterende neurocognitieve effecten blijven bestaan, hoewel sommige kinderen volledig herstellen.
historisch perspectief
in het eerste rapport van R. D. Reye werden 21 kinderen beschreven met ernstig braken, tachypneu, hypoglykemie en verhoogde liverenzymen.1 zij ervoeren ook veranderingen in de mentale toestand en een verschillende mate van verminderd bewustzijn, waarvan sommige zich ontwikkelden tot coma.Van deze 21 kinderen stierven er 17 binnen de eerste 3 dagen na opname.,Voorafgaand aan dit syndroom had elk van de patiënten last van malaise, meestal geassocieerd met een infectie van de bovenste luchtwegen. In dit rapport merkt Reye op dat de etiologie misschien niet in al deze 21 gevallen identiek is.In het midden van de jaren zestig, na de publicatie van het rapport van Reye,werkten artsen en onderzoekers over de hele wereld aan het identificeren van een oorzaak van het syndroom van Reye. Al in 1965, werd gesuggereerd dat het syndroom door overgevoeligheid voor salicylaten zou kunnen worden veroorzaakt.4 dit standpunt werd eind jaren tachtig algemeen aanvaard.,5 In 1986 plaatste de FDA een waarschuwing op alle OTC aspirine bevattende producten, en een waarschuwing blijft op aspirine producten vandaag.3het leest: “kinderen en tieners die hebben of zijn herstellende fromchicken pox of griepachtige symptomen moeten dit product niet gebruiken. Bij gebruik van dit product, als veranderingen in gedrag met misselijkheid en braken optreden,raadpleeg dan een arts, omdat deze symptomen een vroeg teken van Reye ‘ s syndroom, een zeldzame maar ernstige ziekte kunnen zijn.”Echter, de link tussenaspirin en het syndroom van Reye is niet bewezen, en deze link is nog steeds uitgedaagd en besproken vandaag.,in 1977 werden in de Verenigde Staten 454 gevallen van het syndroom van Reye gemeld. Van de 373 gevallen met follow-up, 42% van deze patientsdied, en 11% overleefde met resterende neurologische schade.6incidentie nam toe bij virale epidemieën, met name influenza B en varicella. Reye ‘ s syndroom gevallen in de VS genummerd 555 in 1980, maar ze zijn drastisch gedaald. Van 1994 tot 1997 waren er in de VS minder dan twee gevallen per jaar.Het gemiddelde sterftecijfer van het syndroom van Reye is ongeveer 40% en lijkt hoger te zijn bij mannen dan bij vrouwen.,
afnemende incidentie
er zijn verschillende voorgestelde oorzaken voor het drastisch verminderde aantal gevallen van het syndroom van Reye. Vanwege de inspanningen om het publiek voor te lichten over het potentiële gevaar van het gebruik van aspirine bij kinderen en volwassenen, is het gebruik van aspirine in deze populatie grotendeels opgegeven,behalve voor verscheidene klinische scenario ‘ s waarin aspirine aanzienlijk schadelijk is, zoals de ziekte van Kawasaki. Een andere reden kan zijn verbeteringin de erkenning en diagnose van verschillende metabole ziekten en aangeboren fouten van het metabolisme, die kunnen optreden met symptomen die vergelijkbaar zijn met het syndroom van Reye., In feite werden sommige van de gevallen die oorspronkelijk werden gediagnosticeerd met het syndroom van asReye later gevonden om patiënten met metabolische stoornissen te zijn. In 2008 beschrijft een rapport van Gosalakkal en Kamoji een 14-jarig meisje met symptomen die erg lijken op het syndroom van Reye.Er werd vastgesteld dat de patiënt eigenlijk hadlong-chain acyl-coenzyme a (CoA) dehydrogenase deficiëntie, een metabolische Disorder. Een aanvullende verklaring die is voorgesteld om de veranderende tarieven uit te leggen is virale mutatie in de tijd.,10
Case Reports
hoewel de incidentie van het syndroom van Reye zeker daalt, zijn er nog steeds meldingen in de literatuur. McGovern et al melden twee gevallen van het syndroom van Reye die in 1999 optraden bij een 12-jarige jongen en een 9-maanden oude jongen.Beide kinderen kregen givenaspirin en metabole stoornissen werden uitgesloten. Bhutta et al rapporteerden over een 3-jarige jongen in 1999 met een recente voorgeschiedenis van koorts en bovenrespiratoire infectie, die braken en mentale statusveranderingen vertoonde.12 Deze patiënt had aspirine gekregen tijdens zijn febriele ziekte en ook promethazine voor zijn braken., Leverbiopsie wasconsistent met het syndroom van Reye, en ernstig cerebraal oedeem resulteerde in inherniatie. Autopsieresultaten ondersteunden de diagnose van het syndroom van Reye.Chow en Cherry melden een 10-jarig meisje dat in 2002 presenteerde met een recente geschiedenis van keelpijn en infectie van de bovenste luchtwegen, waarvoor ze aspirine had genomen.6 drie dagen na haar aspiratietherapie, ervoer ze progressief braken en uitdroging, gevolgd door verwarring en strijdlust. Eenmaal toegelaten, werd ze obtunded enapneic en werd daarom geïntubeerd. Symptomen en biopten waren consistent met het syndroom van Reye., Na een paar dagen werd de patiënt hersendood verklaard.
een geval van het syndroom van Reye geassocieerd met de inname van H3N2 influenza en salicylaat werd gemeld door Ninove et al.13de patiënt was een 12-jarige jongen die zich begin 2009 presenteerde met een recente geschiedenis van bovenste luchtweginfectie, die later bleek te zijninfluenza A (H3N2) en koorts. Hij was behandeld met aspirine voor deze ernst. Twee dagen later werd hij opgenomen met neurologische nood en gastro-intestinale (GI) ziekte en hematemesis. Hij had ook hypoglykemie en leverstoornissen., Kort daarna ervoer hij verwarring endrowsiness, en later hersenoedeem. Deze patiënt stierf 2 dagen na toelating.
Pathofysiologie en risicofactoren
de pathofysiologie van het syndroom van Reye zou gepaard gaan met mitochondriale schade, die oxidatieve fosforylering en bèta-oxidatie van vetzuur remt. Hoge concentraties ammoniak kunnen ontstaan door de afname van de activiteit van de mitochondriën. Onbiopsy, zal de lever vet lijken, en veranderingen in het uiterlijk van de mitochondriën zijn vaak duidelijk. Een hersenbiopsie zal vergelijkbare bevindingen laten zien, samen met oedeem., Het voorgestelde mechanisme voor aspirine-bijdrage aan de ontwikkeling van het syndroom van Reye is gerelateerd aan de tomitochondriale schade die kan worden veroorzaakt door salicylaten, die tijdens virale ziekte kunnen worden geïntensiveerd door endotoxinen en cytokines.De oorzaak van het syndroom van Reye blijft onduidelijk en is een onderwerp van discussie.Er zijn veel gepubliceerde case-control studies die een sterke associatie tussen aspirine en het syndroom van Reye ondersteunen. Een studie vond adose-respons effect ook.,Een totale dosis van minder dan 45 mg/kg aspirine bleek het risico op het syndroom van Reye met een factor 20 te verhogen, en de auteurs concludeerden dat elke hoeveelheid aspirine niet veilig is bij een kind met een virale infectie, ongeacht de dosis. Vele auteurs wijzen op de radicaal dalende tarieven van het syndroom van Reye dat met de stopzetting van aspiringebruik in kinderen voorkomt als bewijs van acausative verbinding ook., Aangezien het nu wordt erkend dat verschillendemetabole aandoeningen symptomen kunnen veroorzaken die zeer vergelijkbaar zijn met Reye ’s syndroom, veel hypothesen dat gemeld Reye’ s syndroom casesvertegenwoordigd een verscheidenheid van aandoeningen. Deze wanorde omvat waarschijnlijkmetabole wanorde die op dat ogenblik niet werden gediagnosticeerd, en kan ook idiopathische syndroom van Reye omvatten waarin aspirin, in feite, een bijdragende factor was.16
anderen beweren echter dat de associatie tussen aspirin en het syndroom van Reye niet noodzakelijk een causalrelatie bewijst., Het syndroom van Reye werd voor het eerst beschreven in 1963, maar aspirine werd gebruikt bij kinderen lang voor de jaren 1960. bovendien werd aspirine niet universeel gebruikt bij alle kinderen die het syndroom van Reye ontwikkelden, en er waren enkele controlepatiënten zonder het syndroom die takenaspirine hadden. Sceptici van deze link benadrukken verder dat deze casestudies retrospectief zijn, en recall bias kan een probleem zijn met dit soort studie ontwerp. Zij wijzen er ook op dat op het moment dat de meeste van deze casestudies werden gedaan, ouders misschien geen onderscheid hebben gemaakt tussen acetaminophen en aspirine.,10 Salicylaatserumconcentraties werden gewoonlijk niet gemeten bij de onderzochte patiënten, en biops bevestiging van de diagnose van het syndroom van Reye werd ook vaak niet gedaan.10 als zodanig hebben sommige auteurs zich afgevraagd of aspirine wel door kinderen moet worden vermeden.
verschillende infectieuze agentia zijn gecorreleerd met Reye ‘ syndroom en Reye-achtig syndroom. Virale middelen zijn influenza A andB, varicella, parainfluenza, mazelen, adenovirussen,coxsackie virussen, cytomegalovirus, Epstein–Barr virus, HIV, hepatitis A en B, androtavirus.,18 sommige bacteriële agenten kunnen ook een rol spelen, met inbegrip van Mycoplasma, Chlamydia, Shigella, en Salmonella.18
Er is ook een verband waargenomen tussen het syndroom van Reye en verschillende andere geneesmiddelen en toxines, waaronder ghypoglycine uit de ackee-vrucht, aflatoxine, verfverdunner,paracetamol, valproïnezuur, verouderd tetracycline, zidovudine en didanosine.19 de relatie tussen deze middelen en het syndroom van Reye is niet zo sterk als die van aspirine en het syndroom., In 1970 werd een mogelijke rol van anti-emetica gesuggereerd, omdat op dat moment maar liefst 71% van de gevallen van het syndroom van Reye in verband werd gebracht met fenothiazine-gebruik vroeg in het verloop van de ziekte.19deze hypothese werd verworpen op basis van de resultaten van epidemiologischestudies in de jaren tachtig, maar sommige auteurs en beoefenaars betogen dat deze relatie in feite significant kan zijn.19
diagnose
omdat geen enkele test specifiek is voor het syndroom van Reye, is het een diagnose van uitsluiting. Een hoge index van verdenking moet aanwezig zijn in appatient met braken en veranderingen in de mentale toestand., Diagnostische criteria van de CDC zijn vermeld in tabel 1.20
ziekten en aandoeningen die lijken op het syndroom van Reye moeten worden uitgesloten. Deze voorwaarden omvatten metabole wanorde zoalsdefecten in vetzuuroxidatie (met inbegrip van acyl-CoA dehydrogenasedeficiënties), wanorde van oxydatieve fosforylatie, ureum-cyclischedefecten, wanorde van koolhydraatmetabolisme, andere metabolische wanorde en fouten van aangeboren metabolisme, CNS-besmetting of meningitis, en drug of toxische opname., Aandoeningen die presentatie met acute leverfalen veroorzaken moeten ook worden uitgesloten.
klinische presentatie
het syndroom van Reye is een bifasische aandoening die typerend optreedt bij een kind dat verder gezond is. Het begint als een prodromalfebrile ziekte die waarschijnlijk viraal van aard is, zoals een upperrespiratoire infectie of varicella, of mogelijk rotavirus.Na het verdwijnen van deze ziekte zal het kind gedurende 3 tot 5 dagen herstellen.18volgend deze periode is plotseling begin van langdurig braken samen meteen mate van veranderingen in de mentale toestand die zal variëren met de ernst van de ziekte., De patiënten zullen vaak met enige graad van hepatomegaly en leverdysfunctie wegens vette degeneratie van de lever presenteren, maar zij zullen niet icteric zijn. Er kan ook een verhoging van intracranialdruk zijn.
de ernst van het syndroom van Reye kan worden geclassificeerd met het klinische stadiumsysteem (tabel 2).22stadia 1 tot en met 3 worden beschouwd als een milde tot matige ziekte, terwijl stadia 4 en 5 van de ziekte een ernstig syndroom van Reye vertegenwoordigen.,
behandeling
Er is geen specifieke behandeling voor het syndroom van Reye, en daarom is de geschikte behandelingsstrategie ondersteunende verzorging. Vroege diagnose is belangrijk, en andere ziekten die soortgelijke symptomen veroorzaken moeten worden uitgesloten. Hypoglykemie kan worden behandeld door fluids zoals 10% dextrose toe te dienen, waarbij glucose aan de patiënt wordt verstrekt.Coagulopathieën kunnen worden behandeld met bloedtransfusies, en intubatie kan nodig zijn om voldoende oxygenatie te bieden., Intracraniale druk moet worden gecontroleerd en gecontroleerd bij patiënten met cerebraal oedeem.De behandeling van cerebraal oedeem kan vochtbeperking, diurese,en corticosteroids impliceren. Pentobarbital is aan patiënten gegeven om de metabole behoeften van de hersenen te verminderen.Therapieën om hyperammonemie te verminderen kunnen ook geïndiceerd zijn. Bij patiënten die epileptische aanvallen ontwikkelen,kunnen anti-epileptica noodzakelijk zijn.
conclusie
het syndroom van Reye is een ernstige aandoening van kinderen en adolescenten die tegenwoordig zelden wordt gezien., Aspirine wordt beschouwd als de meest significante veroorzaker, hoewel deze associatie vaak wordt uitgedaagd. Apothekers kunnen een rol spelen bij het verzekeren van het juiste gebruikvan aspirine bij de pediatrische populatie. Ondanks de controverse over de relatie tussen aspirine en het syndroom van Reye, is dit een voorwaarde met significante morbiditeit en mortaliteit en daarom is het verstandig om het gebruik van aspirine bij kinderen te blijven beperken. De risico-batenanalyse moet per patiënt worden uitgevoerd.,Hoewel het voordeel waarschijnlijk opweegt tegen het risico bij patiënten met stoornissen zoals de ziekte van Kawasaki, kan de apotheker een rol spelen om ervoor te zorgen dat deze patiënten hun influenzavaccinatie krijgen om hun kans op virale ziekte te verminderen tijdens hun behandeling met aspirine. Bij andere gezonde kinderen wordt het gebruik van aspirine als antipyretisch of ontstekingsremmend middel niet aanbevolen, omdat het voordeel waarschijnlijk niet opweegt tegen het risico. In dit geval kan de apotheker een belangrijke rol spelen bij het aanbevelen van een alternatief middel, zoals asibuprofen of paracetamol.