verhoogde Ceruloplasminespiegels in Serum worden geassocieerd met een hogere impulsiviteit bij mensen met de ziekte van Parkinson
Abstract
Achtergrond. Verhoogde impulsiviteit is gemeld bij een subgroep van mensen met de ziekte van Parkinson (PwP) en wordt beschouwd als een risicofactor voor de ontwikkeling van stoornissen in de impulsbeheersing (ICD ‘ s). Op dit moment zijn er echter geen erkende biochemische merkers van verhoogde impulsiviteit. Doelstelling. Om te bepalen of ceruloplasmine, een serum marker betrokken bij de regulering van ijzer en koper homeostase, wordt geassocieerd met eigenschap impulsiviteit in PwP. Methode., In het onderzoek werd ceruloplasmine in serum en impulsiviteit gemeten met behulp van de Barratt impulsiviteit Schaal (BIS-11) in een Australisch cohort van 214 PwP. Multivariate general linear models (GLM ‘ s) werden gebruikt om te bepalen of hogere serum ceruloplasminespiegels (>75e percentiel) significant voorspellend waren voor BIS-11 scores. Resultaat. Ceruloplasmine in Serum was hoger bij vrouwen met PD () en geassocieerd met MDS-UPDRS III, Hoehn en Yahr, en ACE-R scores ()., Bij het corrigeren voor covariaten werden hogere ceruloplasmineconcentraties in serum geassocieerd met de impulsiviteitdomeinen van de 2e orde zonder planning en met de impulsiviteitdomeinen van de 1e orde zelfbeheersing en cognitieve complexiteit. Conclusie. Hogere ceruloplasminespiegels in serum worden onafhankelijk geassocieerd met verhoogde impulsiviteit zonder planning bij PwP. Aldus, kunnen de serum ceruloplasminniveaus klinisch nut als marker voor verhoogde impulsivity in PD hebben.
1., Inleiding
impulsief gedrag bij mensen met de ziekte van Parkinson (PD) heeft steeds meer erkenning gekregen als een belastende neuropsychiatrische manifestatie van PD. Impulsiviteit staat bekend als een multidimensionale constructie van nature, waarschijnlijk als gevolg van de complexiteit van persoonlijkheidsconstructies . Eerder is aangetoond dat PwP meer impulsief gedrag vertoont , soms aangeduid als verhoogde impulsiviteit. PwP is ook gevonden om slecht op een waaier van maatregelen van reactieremming uit te voeren , die een integraal element van impulsivity is., Geïdentificeerd in een subgroep van PwP, verhoogde impulsiviteit vertegenwoordigt een risicofactor voor een verscheidenheid van impulsbeheersing stoornissen (ICD ‘ s) . Een aantal ICDs wordt verondersteld om een resultaat van dopaminerge therapie te zijn die hoofdzakelijk wordt beheerd om motorische tekorten van PD, zoals dopamine-agonisten (DAs) te verlichten . Ondanks de sterke associatie tussen impulsiviteit en ICD ‘ s , kan PwP verhoogde impulsiviteit manifesteren, zelfs bij afwezigheid van een ICD . Deze waarnemingen vertegenwoordigen impulsiviteit in PwP op een spectrum van ernst en introduceren een factor van mogelijke verslechtering door het ziekteverloop., PwP zal vaak symptomen van milde cognitieve en motorische disinhibitie vertonen, uiteindelijk manifesterend als een pathologische ICD in de loop van de tijd .
hoewel verschillende studies gericht zijn op het identificeren van demografische risicofactoren voor het ontstaan van impulsiviteit en ICD ‘ s bij PD , is tot op heden geen enkele serummarker onderzocht als voorspellende of geassocieerde factoren van impulsiviteit bij PD., Eerder onderzoek heeft een verband tussen PD en serumniveaus van ceruloplasmine gesuggereerd , een multicopper ferroxidase enzym dat Voor cellulaire efflux van ijzer van het centrale zenuwstelsel (CNS) wordt vereist, maar heeft de relatie met impulsiviteit niet onderzocht. In een studie waarbij gebruik werd gemaakt van Magnetic resonance susceptibility-weighted phase imaging, werd een nauwe correlatie gevonden tussen nigral ijzergehalte en serum ceruloplasminespiegels, waarbij patiënten met PD met verlaagde serum ceruloplasminespiegels significant hoger ijzergehalte hadden dan patiënten met normale ceruloplasminespiegels en gezonde controles ., Zo kunnen lage ceruloplasmineniveaus worden geassocieerd met verhoogde cerebrale ijzerdepositie in PD hoewel het niet duidelijk is of dit een rol speelt in het verergeren van het neurodegeneratieve proces. Integendeel, verhoogde ceruloplasminespiegels zijn geassocieerd met een aantal psychiatrische stoornissen, zoals schizofrenie en obsessief-compulsieve stoornis (OCD), waarbij impulsief gedrag ook kan optreden ., Bovendien zijn symptomen van psychose en schizofrenieachtig gedrag ook gemeld in geselecteerde gevallen met aceruloplasminemie, een aandoening die wordt gekenmerkt door een volledige afwezigheid van functioneel ceruloplasmine . Hoewel het onduidelijk blijft of er een causaal verband is tussen de niveaus van ceruloplasmine en psychiatrische stoornissen, wordt verondersteld dat ceruloplasmine dysfunctie de koperhomeostase verstoort . Deze verstoring kan bijdragen aan dopamine dysregulatie, een prominent kenmerk van deze psychiatrische stoornissen en impulsief gedrag ., Het is niet bekend of ceruloplasminespiegels een effect hebben op de progressie van cognitieve stoornissen.
In het licht van het verband tussen ceruloplasmine, PD en psychiatrische stoornissen geassocieerd met dopamine dysregulatie, was het doel van deze studie vast te stellen of er een verband was tussen ceruloplasminespiegels in serum en impulsiviteit. Impulsiviteit en impulsief gedrag werden beoordeeld in een cohort van PwP met behulp van de Barratt impulsiviteit Schaal 11 (BIS-11), die uitgebreid is gebruikt en gevalideerd bij PD .
2. Methoden
2.1., Deelnemers
in totaal werden 214 mensen met idiopathische PD (IPD) achtereenvolgens gerekruteerd uit drie bewegingsstoornissen klinieken in heel Australië, als onderdeel van de Australian Parkinson ‘ s Disease Registry (APDR). Allen waren ambulant en onafhankelijk met activiteiten van het dagelijks leven, en van niemand was bekend dat ze een andere neurologische of psychiatrische stoornis hadden. Bovendien konden personen met een actieve inflammatoire aandoening worden bepaald door middel van standaard bloedonderzoeken en konden deze worden uitgesloten., Alle deelnemers werden onderzocht en cognitief beoordeeld door een neuroloog voor bewegingsstoornissen voordat ze werden opgenomen in de studie voor verificatie van de diagnose in overeenstemming met de Britse Brain Bank criteria voor IPD . De studie werd goedgekeurd door de Sir Charles Gairdner Hospital Human Research and Ethics Committee (goedkeuringsnummer 2006/073), en schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers, in overeenstemming met de National Health and Medical Research Council of Australia guidelines.
2.2., Klinische beoordelingen
motorische symptomen en ernst van de ziekte werden geëvalueerd in de “ON”-toestand met behulp van de MDS-Unified Parkinson ‘ s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) deel III en Hoehn en Yahr-Schaal . Daarnaast werd elke deelnemer geëvalueerd door een klinisch psycholoog en voltooide een reeks neuropsychologische beoordelingen. Cognitie werd beoordeeld gebruikend het cognitieve onderzoek van Addenbrooke herzien( ACE-R), zoals eerder beschreven, een gevoelige test van cognitie die efficiënt in een klinische of onderzoeksinstelling kan worden toegepast ., Er werd opgemerkt of patiënten levodopa en/of dopamineagonisten gebruikten. De klasse van PD medicatie (carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entacapon, selegiline en rasagiline) en dosering werden geregistreerd; alle PD medicijnen werden vervolgens omgezet in een totale levodopa equivalent daily dose (LEDD). Deelnemers die D2 dopamine-agonisten (pramipexol, rotigotine of apomorfine) gebruikten, werden geregistreerd en beschouwd als een covariabele vanwege hun bekende associatie met ICD-risico.
2.3., Beoordeling van impulsiviteit
De BIS-11 werd gebruikt als een gevalideerde vragenlijst voor zelfrapportage voor het screenen van impulsiviteit . De BIS-11 bestaat uit 30 vragen gescoord op een vierpuntsschaal, waarbij elk item overeenkomt met een van de drie BIS-11 2de orde domeinen. Totale BIS-11 scores werden berekend als de som van deze 30 scores (wat een totale score van 120 oplevert), met hogere scores die wijzen op grotere impulsiviteit. De som van 2nd order BIS-11 attentional, motor, en nonplanning domeinen werden gebruikt om de BIS-11 2nd order domein scores van deelnemers te berekenen., BIS-11 2e orde attentionele scores werden gescoord uit een maximum van 32, en motor en niet-planning scores werden beide gescoord uit een maximum van 44.
2.4. Bloedinzameling en serumanalyse
nuchtere bloedmonsters werden verzameld bij de deelnemers voorafgaand aan klinische beoordelingen. Voor de bloedinzameling werd 10 ml volbloed afgenomen door middel van de mediane veneerpunctie van de cubitale ader en opgeslagen in een standaard BD EDTA vacutainer® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Ceruloplasmineconcentraties in Serum werden gekwantificeerd met behulp van gestandaardiseerde immunoturbidimetrische determinatietesten door pathologische diensten van de staat, die alle zijn geregistreerd bij de National Association of Testing Authorities (NATA) voor medische tests.
2.5. Gegevensanalyse
verzamelde gegevens werden geanalyseerd met behulp van IBM-SPSS (v. 26, IBM Corporation). Voor alle statistische tests werd een significante nominale waarde van ≤0,05 gebruikt. De variabelen werden beschreven aan de hand van de gemiddelde en standaardafwijking (tussen haakjes, SD) of de frequentie en het percentage (tussen haakjes, %), naargelang van het geval., De normaliteit werd beoordeeld met behulp van de Shapiro–Wilk-test, waarna de klinische kenmerken werden geanalyseerd met behulp van onafhankelijke monsters T–Test, Mann-Whitney U of chi-kwadraat, naargelang het geval. Ceruloplasmine bloedspiegels werden dichotomiseerd in normale (0–75e percentiel) en hoge (>75e percentiel) groepen. Total, 2nd order, en 1st order BIS-11 scores werden gebruikt als deelnemer outcome measures. Waar nodig werd univariate analyse of Mann-Whitney u-test uitgevoerd om verschillen tussen ceruloplasminegroepen te identificeren., Cohen ‘ s d ESs werd berekend voor de gemiddelde verschillen, met een e van 0,20 als klein, 0,50 gemiddeld en 0,80 groot. Gegeneraliseerde lineaire modellen (GLM ‘ s) werden uitgevoerd om de relatie tussen serum ceruloplasmine en impulsiviteit te analyseren, waarbij gecorrigeerde modellen controleerden op verstorende variabelen. Totaal BIS-11 scores en BIS-11 1e en 2e orde domein scores werden beschouwd als afzonderlijke uitkomstmaten. Residuele percelen werden onderzocht voor alle modellen en er werden geen overtredingen vastgesteld.
3. Resultaten
3.1., Ceruloplasminespiegels in Serum en klinische kenmerken van het PD-Cohort
klinische beoordelingen, demografische informatie, geneesmiddelen, motorische en cognitieve functie worden weergegeven in Tabel 1. Het cohort werd overheerst door mannen, met een gemiddelde leeftijd bij beoordeling van 64,4 jaar en ziekteduur van 8,9 jaar. Op het moment van de beoordeling nam 46,3% van de Personen DAs en had een gemiddelde LEDD van 884,93 mg/dag. Over het geheel genomen vertoonde de cohort een gemiddelde totale motorische score (MDS-UPDRS III) van 19,81 (±14,03), een gemiddelde van 1,69 (±0.,96) op de schaal H&Y, en een gemiddelde ACE-R van 88,55 (±10,57) (Tabel 1). Ceruloplasminespiegels in Serum varieerden van 0,10 g/L tot 0,49 g / L; vrouwtjes bleken een grotere variabiliteit in distributie te vertonen dan mannetjes. Bovendien waren de gemiddelde concentraties significant hoger bij vrouwen (0,29 ± 0,07) dan bij mannen (0,24 ± 0,05; ). Voor latere analyse werden de ceruloplasminespiegels dichotomiseerd in normale (0–75e percentiel) en hoge (>75e percentiel) groepen.
3.2., Niet-planningimpulsiviteit wordt geassocieerd met hoge Ceruloplasminespiegels
Analyses van relaties tussen ceruloplasminespiegels en impulsiviteit omvatten derhalve covariabelen die in Tabel 3 zijn geïdentificeerd. Patiënten met een hoge ceruloplasmine hadden significant hogere niet-planninggerelateerde 2e orde impulsiviteit () en gerelateerde 1e orde zelfbeheersing () en cognitieve complexiteit () items van de BIS-11 (Tabel 3). In modellen die voor covariaten corrigeren, bleven significante verschillen bestaan in 2nd order nonplanning (), 1st order cognitive complexity (), en 1st order self-control ()., Dergelijke verschillen waren dus onafhankelijk van geslacht en andere verwarrende variabelen. Er werden geen significante associaties geïdentificeerd tussen ceruloplasminespiegels en de aandachtsgebieden of motorische impulsiviteit (Tabel 3). De totale BIS-11-scores waren hoger in de groep met hoge ceruloplasminen, maar bereikten geen statistische significantie.
4. Discussie
impulsief gedrag wordt goed herkend in een subgroep van PwP en wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan de ontwikkeling van meer doordringende ICD ‘ s , die zich kunnen manifesteren als pathologisch gokken en hyperseksueel en ander gedrag ., Hoewel klinische richtlijnen en schalen zijn ontwikkeld voor de identificatie en diagnose van ICD ‘ s , is subklinische impulsiviteit bij PwP veel minder goed gedefinieerd en moeilijk te identificeren en te categoriseren. Voorts steunt de identificatie van verhoogde impulsivity zwaar op zelf-rapportering, met patiënten die vaak terughoudend zijn om impulsief gedrag toe te schrijven aan verlegenheid te melden en vaak onbewust van hun bestaan zijn., Als zodanig zou identificatie van een serummarker dienen als een nuttig klinisch hulpmiddel bij het objectief identificeren van personen die een groter risico lopen op het ontwikkelen van ICD ‘ s, in het bijzonder degenen die met een DA worden behandeld. Hier tonen we aan dat de hoge ceruloplasmineniveaus in serum significant gerelateerd zijn aan verhoogde niet-planningimpulsiviteit in PwP, wat suggereert dat ceruloplasmine in serum kan dienen als een geschikte marker voor impulsiviteit in PD.,
gesynthetiseerd in de lever, ceruloplasmine is betrokken bij het plasmakopertransport en wordt ook beschouwd als een ferroxidase-enzym, dat zeer toxisch ijzer metaboliseert in zijn niet-toxische ijzervorm . In het CZS, ceruloplasmine wordt uitgedrukt op het oppervlak van astrocyten en is integraal in de mobilisatie en efflux van ijzer in normale, gezonde toestanden, het voorkomen van de accumulatie van giftig ijzer in de hersenen . Er is gemeld dat ceruloplasmine in Serum verminderd is bij PwP in vergelijking met gezonde proefpersonen in de controlegroep, hoewel het bewijs enigszins inconsistent is., Deze vermindering van ceruloplasmine kan een gevolg zijn van stoornissen in de ferroxidaseactiviteit van ceruloplasmine, die verondersteld wordt een accumulatie van toxisch ijzer in de substantia nigra van PwP te bevorderen en op zijn beurt het neurodegeneratieve proces te versnellen . Nochtans, hebben andere studies gemeld dat opgeheven ceruloplasmine een eigenschap is algemeen geassocieerd met inflammatoire voorwaarden en low-grade chronische ontsteking, met zijn synthese die door ontstekingscytokines en lipopolysaccharide wordt veroorzaakt ., Dergelijke literatuur sluit aan bij de steeds meer geaccepteerde notie dat chronische neuroinflammation een centrale rol speelt in de pathofysiologie van PD .
verhoogd ceruloplasmine in serum is gemeld bij patiënten met psychiatrische aandoeningen, met name schizofrenie en OCD . Een gemeenschappelijke presentatie binnen deze neuropsychiatric wanorde is impulsivity . Verschillende studies hebben aangetoond dat patiënten met schizofrenie hogere niveaus van impulsiviteit melden , zoals beoordeeld door de BIS-11 en de stop-signaal en vertraging discounting taken ., Hoewel de bevindingen met betrekking tot de vraag of impulsiviteit ten grondslag ligt aan OCD verschillend zijn, hebben sommige studies gemeld dat OCD patiënten ook hoger scoren op zelfrapportage metingen van impulsiviteit, waaronder BIS-11 . Daarom is het niet verwonderlijk dat verhoogd ceruloplasmine geassocieerd werd met hogere impulsiviteit in het huidige PD-cohort.
wanneer de verschillende domeinen van impulsiviteit werden geanalyseerd op een associatie met ceruloplasminespiegels, toonde GLM-analyse een significant verband aan tussen serum ceruloplasminespiegels en BIS-11 1e en 2e orde domeinen met betrekking tot niet-planning impulsiviteit., Nonplanning impulsiviteit verwijst naar een gebrek aan toekomstplanning en aandacht voor de gevolgen op lange termijn geassocieerd met alternatieve keuzes en wordt weerspiegeld in een vooroordeel ten opzichte van de huidige oriëntatie . In het algemeen wordt verhoogde impulsiviteit van niet-plannen geassocieerd met afgezwakte beloning anticipatie en verminderde tolerantie voor vertraagde beloningen (“verhoogde vertraging discounting”) . Onderwerpen die niet-planning impulsiviteit tonen kunnen onmiddellijke, vaak monetaire beloningen bevoordelen, en als zodanig, niet-planning impulsiviteit is geassocieerd met probleem gokken ., Een vergelijkbare trend is aangetoond in PwP met pathologisch gokken, die ook hoger scoren op metingen van niet-planning impulsiviteit dan PwP zonder pathologisch gokken . Daarom kan serum ceruloplasmine dienen als een specifieke marker voor niet-planning impulsiviteit in PwP en kan het helpen bij de identificatie van gedrag geassocieerd met aberrant reward processing. Belangrijk, kan het daarom schadelijk gedrag zoals pathologisch gokken markeren, dat één van de meest doordringende vormen van ICD in PwP is .,
nader onderzoek is nodig om een mogelijk mechanisme te ontrafelen dat ten grondslag kan liggen aan de relatie tussen ceruloplasmine en impulsiviteit bij PD. Echter, we hypothese dat ceruloplasmine kan interfereren met fysiologische dopamine Regulatie, op een soortgelijke manier als waargenomen bij schizofrene patiënten, wat resulteert in de generatie van een hyperdopaminerge toestand. Inderdaad, dopamine dysfunctie lijkt een centrale rol te spelen in de ontwikkeling van impulsiviteit bij PD ., Bijvoorbeeld, hebben de HUISDIERENSTUDIES in een subset van PWP die impulsief-compulsief gedrag vertonen aangetoond dat er dopamine supersensitivity in mesolimbic gebieden is, vergezeld van een verhoging van dopamine receptordichtheid . Opgemerkt moet echter worden dat deze neuroadaptaties secundair kunnen zijn aan de langdurige toediening van dopaminerge geneesmiddelen zoals DAs en levodopa . Niettemin werd LEDD niet geassocieerd met impulsiviteitsmaten in het huidige cohort, wat erop wijst dat ceruloplasmine geassocieerd kan zijn met impulsiviteit onafhankelijk van de effecten van dopaminerge geneesmiddelen.
5., Beperkingen
een aantal beperkingen van het huidige onderzoek moet worden opgemerkt. Ten eerste, zijnd een gevalideerde maat van de construct van impulsivity, kan de zelf-gerapporteerde aard van BIS-11 een graad van vooroordeel in de verzamelde reacties toe te schrijven aan patiënten neigen te verstrekken wat zij om sociaal wenselijker reacties beschouwen en minder geneigd zijn toe te geven aan impulsief gedrag., Bovendien, hoewel de afwezigheid van een gezonde controlegroep voor de neuropsychologische studies kan worden beschouwd als een beperking, doet dit niets af aan de primaire doelstelling en het resultaat van onze studie, die was om te bepalen of er een verband was tussen serum ceruloplasmine niveaus en metingen van impulsiviteit in een zorgvuldig bestudeerde PD cohort. Ten slotte kan verhoogd ceruloplasmine een gevolg zijn van infectieuze en inflammatoire aandoeningen; dergelijke informatie werd echter niet verzameld in dit retrospectieve cohort omdat het buiten het bereik van de doelstellingen werd geacht., Terwijl een beperking, de associatie tussen verhoogde impulsiviteit en serum ceruloplasmine blijft, ongeacht de oorzaak van de verhoogde serum ceruloplasmine niveaus.
6. Conclusie
tot op heden is dit de eerste studie die de relatie tussen ceruloplasminespiegels in serum en impulsiviteit bij PwP onderzoekt. Onze bevindingen in deze PD cohort hebben aangetoond dat deelnemers met hoge ceruloplasmine niveaus hogere impulsivity scores hadden zoals gemeten op de BIS-11 schaal, specifiek met betrekking tot niet-planning impulsiviteit, en niet in motorische of attentionele impulsivity domeinen., Hoewel vrouwen hogere ceruloplasminespiegels hadden en overheersend waren in de groep met hoge ceruloplasmine, was de associatie met impulsiviteit onafhankelijk van het geslacht. De aard van deze vereniging blijft onduidelijk, maar er wordt voorgesteld dat veranderingen in ijzer en koper homeostase en dopamine regelgeving in de basale ganglia en limbisch systeem een rol kunnen spelen. In het licht van deze bevindingen is verder onderzoek gerechtvaardigd in andere PD-cohorten met behulp van de BIS-11-schaal, evenals objectieve metingen van impulsiviteit en responsremming.,
beschikbaarheid van gegevens
de gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn op redelijk verzoek beschikbaar bij de overeenkomstige auteur.
belangenconflicten
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Dankbetuigingen
De studie werd gefinancierd door subsidie / onderzoeksondersteuning van het Federal Cooperative Research Centre for Mental Health, Het Perron Institute for Neurological and Translational Science en de University of Notre Dame Australia., Dit onderzoek werd uitgevoerd terwijl MCB was in ontvangst van een Richard Walter Gibbon Medical Research Scholarship en een Australian Government Research Training Program Scholarship aan de Universiteit van West-Australië.