Why it Hurts: onderzoekers zoeken mechanismen van kankerpijn

de nieuwe pijnstillers

maar onderzoekers boeken vooruitgang in het begrijpen van de tumorigene component, en dit kan al snel leiden tot nieuwe pijnbehandelingen. In 1995 toonde Joel Nelson, Arts in het Johns Hopkins Hospital in Baltimore, aan dat prostaatkankercellen een peptide afscheiden dat endotheline-1 wordt genoemd. Drie jaar later, neuroloog Gudarz Davar, M. D.,, in Brigham And Women ‘ s Hospital in Boston, toonde aan dat endotheline-1 pijn veroorzaakte bij dieren via endotheline-A receptoren. Twee jaar geleden blokkeerde Laura Eikmeier, een onderzoeker in het laboratorium van Beitz, de pijn bij muizen door endothelinreceptorantagonisten rechtstreeks in tumoren te injecteren, en Davar werkte het mechanisme uit. “Je blokkeert de endotheline-a receptor, je blokkeert het endotheline-1 signaal,” zei Davar, die gelooft dat dit signaal opent een natrium-ion kanaal in zenuwcellen die leidt tot pijn overdracht.

belangstelling voor endothelin-1 is niet alleen academisch., Een endotheline-a receptor antagonist, Atrasentan van Abbott Laboratories, is veelbelovend als een effectieve pijnstiller bij kankerpatiënten. Hoewel een fase III-studie in februari werd gestopt vanwege een gebrek aan werkzaamheid tegen kanker, vertoonde Atrasentan wel werkzaamheid tegen pijn. “Sommige patiënten krijgen reducties in hun pijn—significante reducties,” merkte Davar. Fase II – en III-onderzoeken met Atrasentan bij patiënten met prostaatkanker lopen nog.

andere botkankerbehandelingen kunnen worden uitgevoerd op basis van nieuw geïdentificeerde moleculaire routes., Een reden zo veel tumoren metastaseren agressief in het bot is de aanwezigheid van groeifactoren die hun proliferatie te stimuleren. Tumoren “graag groeien in beenmerg-aanbidden,” zei Mundy. “Het is als kunstmest voor hen.”Tumoren in het bot, met name bij borstkanker, uiten parathyroïd hormoon-gerelateerde peptide (PTHrP), die osteoclasten activeert, bestendigen een vicieuze cirkel van botresorptie en tumorgroei.

maar de cyclus kan worden onderbroken., Bijvoorbeeld, heeft de geneesmiddelen van Chugai een anti-pthrp antilichaam in Fase III klinische proeven voor beenmetastasen, en Amgen test osteprotegerin, een oplosbare receptor voor rang ligand, die in vroege klinische proeven is. (Rang ligand het signaleren leidt tot osteoclastdifferentiatie en activering. Mantyh ‘ s laboratorium was de eerste om aan te tonen, in 2000, dat osteprotegerine pijngerelateerd gedrag bij muizen met bottumoren verminderde., Hoewel bisphosponaten, die osteoclastactiviteit remmen en pijnstillende effecten hebben, al meer dan een decennium op de markt zijn, is osteoprotegerin “waarschijnlijk krachtiger”, zei Mundy.

een zeer populaire, hoewel volledig niet-gepubliceerde, experimentele benadering van de behandeling van pijn in het algemeen—met inbegrip van kankerpijn—is direct gericht op ionenkanalen. Klassiek werk in de jaren 1950 van Alan Hodgkin, Sc.D., And Andrew Huxley, Sc.D., van Trinity College, Cambridge, toonde aan dat de beweging van ionen door kanalen in het zenuwcelmembraan depolariseert de zenuwcel en veroorzaakt het te vuren., Dit leidt tot de afgifte van neurotransmitters aan het zenuwuiteinde en impulsoverdracht aan verbindende zenuwcellen, en uiteindelijk de hersenen. Pijn is een dergelijke impuls, met neuropathische pijn als gevolg van” ectopische, ” of abnormale, vuren van neuronen, wat leidt tot een constante staat van neuronale hyperexcitatie in het ruggenmerg of de hersenen.

onlangs is een reeks van deze ionenkanalen geïdentificeerd en gekloond. Het meest relevant voor kankerpijn zijn de vanilloïde receptoren en de acid-sensing ion channel (ASIC) receptoren. In 1997, David Julius, Ph. D.,, van de Universiteit van Californië in San Francisco, gekloond de eerste vanilloïde receptor, VR1. Hoewel VR1 de receptor is voor capsaïcine, het belangrijkste penetrante ingrediënt in chilipepers, ontdekten Julius en anderen al snel dat warmte en zuurgraad ook in staat waren om het VR1-kanaal te openen voor ionen, waardoor zenuwen worden opgewekt en pijn wordt gegenereerd. Rond dezelfde tijd werden ASIC-receptoren geïdentificeerd door onderzoekers aan het Centre National de la Recherche Scientifique in Valbonne, Frankrijk.,

omdat de tumoromgeving zuur is en acidose bijdraagt aan kankerpijn, kunnen VR1-receptorantagonisten en ASIC-antagonisten uiterst effectieve pijnstillers zijn. “Farmaceutische bedrijven zijn actief bezig met de ontwikkeling van geneesmiddelen op te richten … beide ionenkanalen, ” zei Mantyh. De bijwerkingen, in theorie, zouden minimaal moeten zijn, omdat deze ionenkanalen hoofdzakelijk of uitsluitend op gespecialiseerde pijn het ontdekken neuronen worden gevonden. “Het expressiepatroon zelf moet potentiële bijwerkingen met dit medicijn beperken,” zei Mantyh. “Daarom is er zoveel interesse.,”De ontwikkeling is echter nog in een vroeg stadium, dus farmaceutische bedrijven houden hun programma’ s geheim. Maar Mantyh weet van ten minste vijf bedrijven al in de jacht op een VR1 receptor antagonist.

morfine, voor het eerst chemisch geëxtraheerd uit de papaverplant in 1805, blijft het belangrijkste medicijn voor de behandeling van ernstige kankerpijn. Een nieuwe generatie behandelingen lijkt nu op het punt te staan morfine en zijn derivaten te vervangen, of op zijn minst aan te vullen. Voor botpijn, nieuwe medicijnen gericht op endotheline-1, PTHrP, en osteoclastactiviteit kijken veelbelovend.,

en hoewel het oordeel over Ion channel inhibitors over vele jaren niet zal worden uitgesproken, zou hun succes niet alleen de broodnodige pijnverlichting bieden aan kankerpatiënten, maar ook de nieuwe moleculaire benadering van pijn bevestigen. “Ik zeg niet dat een van deze gaat om de magische kogel,” zei Mantyh. Maar, voorspelde hij, de moleculaire aanpak zal uiteindelijk vruchten afwerpen, waardoor artsen “echte kracht krijgen in het ontwerpen van nieuwe therapieën die passen bij het individu.”