Zal een test om vroege alvleesklierkanker op te sporen ooit mogelijk zijn?

pancreaskanker is niet één van de grootste succesverhalen van het geneesmiddel. Voor de meeste mensen is de diagnose een doodvonnis; in de Verenigde Staten overleeft slechts 10% van de mensen vijf jaar., De enige behandeling voor overleving op lange termijn is het verwijderen van de tumor voordat het begint te verspreiden, zegt Jeffrey Drebin, een chirurg gespecialiseerd in alvleesklierkanker in Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Maar de ziekte wordt meestal gedetecteerd maanden nadat mensen beginnen te ervaren moeilijk te beoordelen symptomen zoals buikpijn en vermoeidheid, op welk punt slechts ongeveer 15-20% zijn nog steeds in aanmerking voor deze operatie.

pancreaskanker is zeldzaam — het is de 14e meest voorkomende kanker wereldwijd. Maar het is een van de meest dodelijke, het doden van meer dan 430.000 mensen wereldwijd per jaar., Tegen 2030 zal de ziekte naar verwachting de op één na grootste oorzaak van kankerdoden in de Verenigde Staten zijn. Naarmate de bevolking ouder wordt en de niveaus van obesitas stijgen, wordt alleen verwacht dat het vaker voorkomt en meer levens eist. In de Europese Unie zal de sterfte aan de ziekte naar verwachting tegen 2025 met bijna 50% toenemen ten opzichte van 2010.

Eén reden dat de kanker zo dodelijk is, is dat het erg moeilijk is om zonder je alvleesklier te leven. Weggestopt achter de maag, is het orgaan ook lastiger om te scannen op tumoren dan de meeste andere lichaamsdelen., En alvleesklierkanker is een ongebruikelijke vorm, waarin “de cellen die de kankercellen omringen net zo belangrijk, zo niet belangrijker, zijn in de kankervorming”, zegt Teri Brentnall, een gastro-enteroloog aan de Universiteit van Washington in Seattle.

gezien deze moeilijkheden is alvleesklierkanker de zwaarste grote kanker die vroeg kan worden opgespoord (Zie “te laat gevangen”). Duizenden documenten detail pogingen om diagnostiek te ontwikkelen, maar tot nu toe geen is klinisch bewezen om bestaande beeldvormingstechnieken te helpen.

Imaging mist vaak vroege tumoren, en het is te duur en omslachtig om mensen aan te bieden die geen symptomen vertonen — ongeveer 90% van degenen met kanker. Vloeibare biopten (tests voor ziektemarkers in vloeistoffen zoals bloed) kunnen uiteindelijk naar de kliniek, maar ze zijn nog steeds worstelen om hun waarde te bewijzen.

het verbeteren van de vroegtijdige detectie van alvleesklierkanker vereist vooruitgang op twee fronten., “De ene is de technologie voor screening en de andere is het toepassen van die technologie op de juiste populatie”, zegt Alison Klein, een populatiewetenschapper aan de Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland. “Je hebt beide nodig en je moet ze gezamenlijk ontwikkelen.”

Improving imaging

beide onderzoekslijnen beginnen met mensen die de aandoening al hebben of een hoog risico hebben om deze te ontwikkelen., Anirban Maitra, patholoog aan het Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas in Houston, ziet vroege detectie als een serie zeven die de mensen met het grootste risico filtert. De zeven kunnen niet alleen bekende risicofactoren zoals familiegeschiedenis en genetica bevatten, maar ook elektronische medische dossiers die gedurende iemands leven zijn verzameld. “Deze vormen van kanker ontstaan niet van de ene op de andere dag”, zegt Maitra. “Dit proces duurt lang en gaat door een aanzienlijk aantal stappen voordat het wordt metastatische ziekte.,”Krachtige computeranalyses die elektronische medische gegevens combineren met familiegeschiedenis, genetica, rookgeschiedenis, gewichtstrends en andere factoren kunnen veel krachtiger risicoscores genereren dan elke andere factor alleen, zegt hij.

gerelateerde inspanningen zijn het opbouwen van grote cohorten van mensen met alvleesklierkanker of met een hoog risico op het ontwikkelen van de ziekte., Het Precision Promise-programma, dat in 2016 werd gelanceerd door het goede doel Pancreatic Cancer Action Network in Manhattan Beach, Californië, omvat 35 onderzoekscentra over de hele wereld die meer dan 3.000 mensen volgen met een hoog risico op erfelijke alvleesklierkanker. “We hebben het ontbreekt aan een hogere organisatiestructuur rigoureus vet werk, en ik denk dat dat is waar het veld nu beweegt,” zegt Diane Simeone, een chirurgisch oncoloog aan de New York University Langone Health.,

de belangrijkste kandidaten om de ziekte te ontwikkelen zijn degenen met een familiegeschiedenis of met genetische mutaties die hen vatbaar maken voor de kanker. Eerdere genetische analyses hebben aangetoond risico ‘ s geassocieerd met mutaties in potentiële kanker veroorzakende genen zoals KRAS en tumor-suppressor genen zoals BRCA2. Mensen met diabetes type 2, pancreascysten of chronische pancreatitis, lopen ook een groter risico op het ontwikkelen van kanker dan de algemene bevolking. Mensen met een hoog risico kunnen regelmatig worden gescreend op tekenen van kanker — en dergelijke surveillance programma ‘ s zijn gebleken om te betalen (M. I., Canto et al. Gastro-Enterol. 155, 740–751; 2018). Als een tumor op deze manier wordt gevonden, stijgt de kans op operatieve verwijdering van ongeveer 15% naar 85% of meer, zegt Simeone.

geen van de drie belangrijkste beeldvormingstechnologieën voor het spotten van alvleesklierkanker is echter goedkoop of eenvoudig genoeg voor een uitgebreidere screening. Endoscopische echografie, waarbij een flexibele ultrasone sonde door de mond wordt ingebracht, is waarschijnlijk het meest gevoelig voor vroege tekenen van kanker, zegt Klein. Maar mensen moeten verdoofd en onderzocht worden door een zeer bekwame endoscopist., Magnetic resonance imaging (MRI) is minder invasief, en dacht iets gevoeliger dan computertomografie (CT), die ook risico ‘ s in verband met blootstelling aan straling draagt. Maar MRI-scanning is duur, en vereist een ervaren radiograaf om de beelden te interpreteren.

onderzoekers ontwikkelen algoritmen die subtiele veranderingen in beelden kunnen identificeren die wijzen op vroege tumoren-of zelfs veranderingen die voorafgaan aan alvleeskliertumoren, zegt Maitra., MD Anderson Cancer Center is een van een groep ziekenhuizen delen scans van patiënten genomen voor andere aandoeningen, voordat ze werden gediagnosticeerd met alvleesklierkanker. “Ieder van ons heeft zijn eigen algoritmen en we spelen in de zandbak om te zien wat het beste werkt”, zegt Maitra.

andere signalen die MRI in de alvleesklier kan detecteren, zoals een hoog vetgehalte, kunnen risicofactoren voor kanker zijn, zegt Michael Goggins, een gastro-enteroloog aan Johns Hopkins., Sommige onderzoekers creëren ook moleculaire sondes voor geavanceerde CT-of MRI-weergave die proteã NEN zoals plectin kunnen richten, die in alvleeskliertumoren wordt uitgedrukt.

Er zijn ook radicalere beeldvormingsmethoden getest, waaronder het injecteren van microbelletjes met een tumorbindend eiwit in de alvleesklier vóór een conventionele abdominale echografie. In experimenten met muizen (K. Foygel et al. Gastro-Enterol. 145, 885-894; 2013), binden de eiwitten zich aan een alvleeskliertumor “en verlichten het als een kleine kerstboom”, zegt Brentnall.,

Biopsying bloed

tientallen laboratoria zijn op zoek naar tekenen van alvleeskliertumoren in bloed en andere vloeistoffen. Deze vloeibare biopten, die voor veel kankers worden ontwikkeld, zoeken naar biomarkers zoals eiwitten, circulerend tumorDNA en RNA, en vrije tumorcellen, en kunnen zowel de detectie als de controle van ziekten helpen.

honderden artikelen zijn gepubliceerd over het gebruik van vloeibare biopten om alvleesklierkanker op te sporen. Deze tests zijn echter nog lang niet klaar voor klinisch gebruik., De meeste kunnen kanker niet onderscheiden van chronische pancreatitis (permanente schade veroorzaakt door ontsteking), zegt Christian Pilarsky, een moleculair bioloog aan het Universitair Ziekenhuis Erlangen, Duitsland. Een panel van serumeiwitten ontwikkeld door diagnostiekbedrijf Immunovia in Lund, Zweden, zou een grotere specificiteit kunnen bieden. Het bedrijf “deed een enorme inspanning om de beste antilichamen voor het opsporen van alvleesklierkanker te identificeren”, zegt Pilarsky, die samen met het bedrijf in zijn onderzoek. “Dit is echt veelbelovend.”Immunovia verwacht te beginnen met de verkoop van de tests later dit jaar.,

als vloeibare biopten de vroegtijdige opsporing van alvleesklierkanker moeten bevorderen, moeten zij echter ook de uitdaging van het opsporen van biomarkers in verdwijnend kleine hoeveelheden overwinnen. Beeldvorming kan soms tumoren van minder dan een centimeter groot oppikken, maar “dat volume van de tumor kan niet genoeg moleculen afgeven om in het bloed te worden gedetecteerd”, zegt Goggins. Typisch, de tests pick-Up alleen geavanceerde kanker.

Dit is ook een probleem voor tests waarbij wordt gekeken naar circulerend tumorDNA, in plaats van naar eiwitten., DNA kan een grotere diagnostische specificiteit bieden, zegt Goggins, maar veranderingen in doelgenen zoals KRAS kunnen moeilijk te vinden zijn wanneer ze in slechts kleine hoeveelheden bestaan. Tot overmaat van ramp kunnen sommige mutaties misleidend zijn. Kras mutaties worden gevonden in ongeveer 90% van alvleesklierkanker en ongeveer 80% van pre-kanker alvleesklier cysten, maar het gen is ook gemuteerd in andere kankers, en de meeste cysten waarin het is gemuteerd zullen niet overgaan tot kanker. “Op zich is het geen erg gevoelige marker voor alvleesklierkanker, en het kan zelfs helemaal geen marker voor kanker zijn,” zegt Drebin., Tests die op zoek zijn naar zowel mutaties in doelgenen als variaties in het aantal kopieën van bepaalde genen kunnen een beter alternatief zijn, zegt Goggins. Beter nog, suggereert hij, zouden tests zijn die eiwit-en DNA-detectie combineren.

verschillende startende bedrijven nemen verschillende vormen van vloeibare biopsie in klinische tests voor alvleesklierkanker. Momenteel kunnen hun inspanningen slechts één op de vijf mensen detecteren met een ziekte die zich niet heeft verspreid. “Misschien is dat met de huidige technologie het plafond”, zegt Maitra., “Maar als een vijfde van de mensen die anders nooit gediagnosticeerd zou krijgen totdat ze gevorderde ziekte nu mogelijk genezen, dat zou beter zijn dan een geneesmiddel dat ooit is gemaakt voor alvleesklierkanker.”

onderzoekers waarschuwen echter dat dergelijke tests ook een extreem laag percentage valse positieven moeten opleveren. “Als beoefenaar kan ik mensen niet de hele tijd bellen om hen te vertellen dat ik denk dat ze alvleesklierkanker hebben als ze dat niet doen”, zegt Brentnall. Drebin zegt dat een fout-positief percentage van minder dan 1% Het doel moet zijn., Het bereiken van dit terwijl ook het verhogen van het aandeel van operabele tumoren die kunnen worden gevonden is waarschijnlijk een combinatie van vloeibare biopsie en beeldvorming nodig. “Aangezien we vandaag multimodale therapie voor alvleesklierkanker hebben, zullen we multimodale detectie hebben,” zegt Pilarsky. “Er is geen zilveren kogel voor vroege opsporing.”

---