Diethylstilbestrol
History
Diethylstilbestrol geeft verschillende illustraties van hoe samenlevingen omgaan met de risico ‘ s van schade door een geneesmiddel. Onder verschillende merknamen diethylstilbestrol is gegeven aan een brede waaier van patiënten over vele jaren, meestal zwangere vrouwen en het verouderen van mannen met prostate kanker., De geschiedenis van iatrogene ziekte als gevolg van het gebruik van diethylstilbestrol bij zwangere vrouwen toont aan dat patiënten een belangrijke rol kunnen spelen bij het waarborgen van legitimiteit voor onderzoek en de publicatie van gegevens over de schadelijke effecten van een geneesmiddel.
Diethylstilbestrol werd in veel landen aan zwangere vrouwen gegeven, voornamelijk in de jaren 1940 tot 1970, in de verkeerde overtuiging dat het een miskraam zou voorkomen en sterke gezonde baby ‘ s zou opleveren ., De toepassing op de markt diethylstilbestrol in de VS was de eerste nieuwe drugaanvraag ingediend bij de FDA kort na de 1938 Food, Drugs, and Cosmetics Act was goedgekeurd; toestemming werd verleend, hoewel diethylstilbestrol al was geïdentificeerd als een carcinogeen bij dieren . Diethylstilbestrol was vooral populair in sommige kraamklinieken in Noord-Amerika, waar vrouwen uit de middenklasse en de hogere middenklasse werden bediend, en in Nederland, waar de gynaecoloog van de Koningin het promootte. In andere landen werd het verstrekt via de volksgezondheid zwangerschapscentra.,
in de VS verschenen in de jaren vijftig aanwijzingen dat het niet effectief was voor het beoogde doel. conclusies op basis van dierexperimenten en een grote dubbelblinde, gecontroleerde klinische proef bleven echter onbeantwoord, deels omdat artsen die voorschrijven meer vertrouwden op hun collegiale loyaliteit dan gegevens die impliciet twijfel deden rijzen over hun praktijk.,in 1971 werd een zeldzame vorm van agressieve kanker in de vagina van jonge meisjes toegeschreven aan de blootstelling van de meisjes aan diethylstilbestrol in utero in een rapport dat gebaseerd was op een case-control studie bij acht jonge vrouwen, waarvan er twee overleden waren, in het Massachusetts General Hospital . Het was al duidelijk uit deze kleine studie dat het toezicht op jonge vrouwen blootgesteld aan diethylstilbestrol levens zou redden. Echter, maanden en zelfs jaren zouden verstrijken voordat de ontdekking leidde tot enige publieke actie, op verschillende tijdstippen in verschillende landen., Pas na 5 maanden, toen het risico op kanker bij patiënten blootgesteld aan diethylstilbestrol werd gekenmerkt op hoorzittingen in het Amerikaanse Congres, reageerde de FDA. De beheerder van de FDA kondigde vervolgens aan dat diethylstilbestrol-producten moesten worden geëtiketteerd met een waarschuwing dat diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd was en niet aan zwangere vrouwen mocht worden gegeven vanwege het risico op kanker bij de nakomelingen .
geneesmiddelenregulerende instanties in andere landen waar diethylstilbestrol ook vaak werd gebruikt tijdens de zwangerschap vertraagde het nemen van actie., In Nederland werd in 1972 de eerste wijziging van de etikettering ingevoerd met een waarschuwing aan artsen dat diethylstilbestrol, toegediend aan zwangere vrouwen, schadelijk kan zijn voor de foetus. In Frankrijk werd in 1977 een soortgelijke wijziging in de etikettering ingevoerd. In veel andere landen werd het nieuws dat sommige dochters van vrouwen die diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap hadden genomen, het risico liepen een potentieel dodelijke kanker te ontwikkelen, in stilte doorgegeven.,in Groot-Brittannië werd de medische gemeenschap gewezen op de risico ‘ s door een redactioneel artikel in het British Medical Journal in 1971, maar pas in 1973 adviseerde het Comité voor de veiligheid van geneesmiddelen het gebruik van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap . In Groot-Brittannië werden geneesmiddelen tot ver in de jaren ’90 vaak niet voorzien van informatie over de inhoud ervan, noch van waarschuwingen voor risico’ s; patiënten werden dus in onwetendheid gehouden. In Groot-Brittannië zijn nog geen maatregelen genomen om het publiek te waarschuwen voor de noodzaak van medisch toezicht op vrouwen die in utero aan diethylstilbestrol zijn blootgesteld.,
in de VS, Nederland en Frankrijk werd naar schatting diethylstilbestrol aan meer dan 5,3 miljoen zwangere vrouwen gegeven en het is bekend dat het in de meeste delen van de wereld aan zwangere vrouwen is gegeven. Enkele gevallen van vaginaal clear-cell carcinoom uit veel landen zijn bekend, maar systematische studies zijn niet overal uitgevoerd.
naar schatting loopt één op de duizend jonge vrouwen die vóór de geboorte aan diethylstilbestrol zijn blootgesteld een risico op het ontwikkelen van vaginaal klarceladenocarcinoom ., Blootstelling aan diethylstilbestrol in utero heeft ook een reeks andere effecten op blootgestelde vrouwen, met inbegrip van misvormingen van de voortplantingsorganen en moeilijkheden bij de conceptie en het dragen van een zwangerschap op termijn. Sommige van de mannen blootgesteld aan diethylstilbestrol in utero hebben urogenitale misvormingen en een verhoogd risico op zaadbalkanker .de meeste vrouwen die vermoedden dat ze diethylstilbestrol hadden gebruikt, moesten de problemen leren van de media en moesten raden dat hun dochters het risico liepen kanker te ontwikkelen., Toen ze probeerden te ontdekken of ze diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap hadden gekregen, vonden veel van de vrouwen dat hun verloskundigen niet bereid waren om hen toegang te geven tot hun eigen medische dossiers. In een rapport van een landelijk onderzoek in de VS dat bedoeld was om zwangere vrouwen te lokaliseren die in 1940-72 diethylstilbestrol hadden gekregen, klaagden de onderzoekers dat ze in sommige klinieken extreme moeilijkheden hadden ondervonden om toegang te krijgen tot de gegevens ., Vrouwen die zijn blootgesteld aan diethylstilbestrol zeggen soms dat nooit zo veel medische dossiers naar verluidt verloren door brand en overstroming, als toen ze vroegen om toegang tot dossiers die het gebruik van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap zou kunnen documenteren.
veel artsen merkten begin jaren zeventig geen waarschuwingen op of namen geen acht op de risico ‘ s van het toedienen van diethylstilbestrol aan zwangere vrouwen. Nog in 1974 werden volgens een schrijver in de VS ongeveer 11 000 voorschriften voor diethylstilbestrol voor gebruik tijdens de zwangerschap geschreven ., In 1976 werd vastgesteld dat diethylstilbestrol werd gegeven aan nietsvermoedende zwangere vrouwen in verschillende Latijns-Amerikaanse landen . In andere landen waren de reacties van artsen op rapporten die het gebruik van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap in verband brachten met kankerrisico’ s bij hun dochters nog trager. Het meest recente gedocumenteerde voorschrift van diethylstilbestrol in Europa was in Spanje in 1983 .,de eerste partijen voorlichtingsmateriaal voor artsen, met waarschuwingen en adviezen over de gezondheidszorg voor vrouwen die aan diethylstilbestrol waren blootgesteld, werden in 1971 in de Verenigde Staten, in 1974 in Nederland en in 1989 in Frankrijk verspreid. In Groot-Brittannië is geen dergelijk materiaal verspreid.
moeders in de VS die diethylstilbestrol hadden genomen, vormden een organisatie, DES Action, om het publiek te informeren over de risico ‘ s en om blootgestelde moeders te waarschuwen dat hun dochters regelmatig medisch onderzoek nodig hadden, zodat potentiële tumorontwikkeling vroegtijdig zou worden gedetecteerd., Via DES Action gaven zij elkaar ook wederzijdse steun tijdens rechtszaken tegen de fabrikanten en traden zij politiek op om ervoor te zorgen dat de gezondheidszorg beschikbaar zou zijn voor hun dochters. Buiten de VS werden DES-actiegroepen gevormd in Australië, België, Canada, Frankrijk, Groot-Brittannië, Italië, Ierland en Nederland. DES Action was in de jaren negentig nog steeds een belangrijke drijvende kracht bij het verkrijgen van middelen voor onderzoek en follow-up van vrouwen die aan diethylstilbestrol waren blootgesteld, en bij het bevorderen van educatieve programma ‘ s voor deze vrouwen en voor medische professionals.,initiatieven van medische onderzoekers, van DES Action en van de Public Citizen ‘ s Health Research Group hebben in de VS financiële steun gekregen voor medisch onderzoek naar de prevalentie van kanker en andere effecten bij jonge vrouwen die in utero waren blootgesteld, en uiteindelijk ook bij mannen. Het Amerikaanse National Institute for Environmental Health Sciences (NIEHS) is een van de Centra voor toxicologische studies van de effecten van diethylstilbestrol., Een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek naar de effecten van diethylstilbestrol—dierproeven evenals epidemiologische studies—heeft een waardevolle hoeveelheid kennis over hoe hormonen invloed hebben op de ontwikkeling van de foetus en prime het individu voor ziekte later in het leven.
net als in het geval van thalidomide leidde de emotionele betrokkenheid die werd opgewekt door de schade veroorzaakt door diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap tot actie. Sommige artsen hebben een groot deel van hun carrière gewijd aan het uitzoeken waarom en hoe diethylstilbestrol bijwerkingen veroorzaakt., De woede over de schade veroorzaakt door diethylstilbestrol inspireerde patiënten tot een verbintenis om verdere schade te voorkomen door het aangaan van politieke actie en het bereiken van een effectieve reactie van wetgevers en overheidsadministrateurs. Ondanks de stopzetting van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap voor gewone of dreigende abortus, blijven de late effecten ervan worden gemeld. In wezen, de vrouwelijke nakomelingen van deze zwangerschappen hebben de neiging om vaginale veranderingen te ontwikkelen (adenose, met cervicale ectropion) bij het bereiken van adolescentie of volwassenheid en deze kunnen vervolgens leiden tot een clear-cell adenocarcinoom., Terwijl carcinomen een late en zeldzame gebeurtenis zijn, zelfs bij blootgestelde proefpersonen, cervicale vaginale adenose is gebruikelijk, de incidentie is waarschijnlijk ongeveer 30% . Het geschatte tumorrisico is slechts 0,14-1,4 per 1000 aan diethylstilbestrol blootgestelde proefpersonen, maar aangezien tot 6 miljoen foetussen tussen 1940 en 1970 aan diethylstilbestrol werden blootgesteld, kan het totale aantal dat op de een of andere manier wordt beïnvloed inderdaad zeer hoog zijn. Er is ook een hoge incidentie van vruchtbaarheidsstoornissen bij deze dochters, en hun eigen zwangerschappen hebben blijkbaar een grote kans om niet normaal te voldragen ., Analoge veranderingen werden gevonden bij mannelijke nakomelingen . Net als in het geval van thalidomide was de karakteristieke aard van het defect een belangrijk element bij het bepalen van de oorzaak en het gevolg: de vaginale pathologie komt spontaan voor, maar is zeer ongebruikelijk. Een groot probleem was het feit dat het defect in de regel slechts zo vele jaren na de geboorte herkenbaar is, tegen die tijd kan de geschiedenis van de oorspronkelijke behandeling moeilijk of onmogelijk te reconstrueren zijn., Tot op de dag van vandaag is het materiaal niet homogeen en wordt beweerd dat een strikte statistische analyse van sommige epidemiologische gegevens op een aantal tekortkomingen wijst. Dit doet geen afbreuk aan de duidelijke conclusie dat het medicijn inderdaad verantwoordelijk is voor de beschreven effecten .,epidemiologische studies naar de complicaties van het gebruik van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap zullen mettertijd ongetwijfeld nieuwe gegevens opleveren: de meeste gegevens zullen waarschijnlijk uit de VS en Nederland blijven komen, waar diethylstilbestrol veel vaker werd gebruikt voor de behandeling van gewone of bedreigde abortus dan elders. In Frankrijk ging het om 150 000 tot 200 000 zwangerschappen; in Nederland, met een veel kleinere populatie, werden tot 1976 180 000 tot 380.000 zwangere vrouwen met diethylstilbestrol behandeld.